牛黄解毒片质量及安全隐患的摸查分析

王晓钰，郑剑红，江荣高

(1.广东省汕头市药品检验所，广东 汕头 515041; 2.重庆三峡医药高等专科学校，重庆 404020)

2009年，我所在汕头市辖区零售药店随机抽验了12批牛黄解毒片，其中6批检出不合格项目，分别为土大黄苷检查项不合格占2批，不合格率为16.67%;异性有机物检查项不合格占4批，不合格率为33.33%，总的不合格率为50%。而笔者统计有关数据，发现各地公示质量不合格的牛黄解毒片共76批，其中明确标明土大黄苷检查项不合格的11批，占14.47%;明确标明异性有机物检查项不合格的12批，占15.79%;明确标明三氧化二砷不合格项的1批，占1.32%;除微生物限度外，另有12批不合格检查项未明确标明项目，检查项总体不合格比例为47.37%。由此可见，目前市场上的牛黄解毒片确实存在一些质量隐患，本研究的调查目的在于分析土大黄苷和异性有机物不合格的原因，并指出牛黄解毒片的质量隐患，希望引起相关部门重视并加强监管。

1 土大黄苷超限

1.1 正品大黄和土大黄的来源

大黄来源于蓼科大黄属掌叶大黄 Rheum palmatum L.、唐古特大黄 Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.或药用大黄 Rheum officinale Baill.的干燥根及根茎[1]。

除上述3种植物作正品大黄供药用外，同属的一些并非正品大黄的植物被称作山大黄、土大黄等，在部分地区或民间作药用。主要有藏边大黄 Rheum emodi Wall.、河套大黄 Rheum hotaoense C.Y.Cheng et C.T.Kao 、华北大黄 Rheum franzenbachii Münt.天山大黄 Rheum wittrochii Lundstr.[2]。

1.2 正品大黄与土大黄的区别

大黄主含蒽醌类衍生物，包括大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚和番泻苷A、B、C、D，以及无机元素等。结合型蒽醌是大黄泻下药效的主要成分，其中以番泻苷A及B等二蒽酮苷作用最强。土大黄中含土大黄苷、大黄素、大黄酚及大黄素甲醚，少含或不含芦荟大黄素，不含大黄酸，且土大黄苷的新断面在紫外光灯下显蓝紫色荧光。正品大黄中未发现有可检出量的土大黄苷，故正品大黄与非正品大黄从成分上可区别[2]。

大黄是泻下通便之良药，清热解毒之上品，具有推陈致新、通腑降浊、调理气血、畅达气机等作用，可加快体内代谢废物和毒素的排泄，保证血液循环、消化吸收、水液代谢等系统的正常生理功能。牛黄解毒片的组方就是利用了大黄的这些药理作用。而土大黄不含有番泻苷A、B、C、D，无泻下作用，且因含土大黄苷而具有致腹痛和收敛涩肠的副作用，主要作工业染料的原料或用作兽药。

1.3 土大黄苷超限原因

牛黄解毒片是不应该含有土大黄苷的，可抽验及调查结果表明，部分生产企业确实存在以土大黄充当大黄投料的现象。笔者认为出现这种现象，对生产企业可分为蓄意和无意两种情况。

蓄意造假:大黄疗效可靠，供不应求，市面上正品大黄价格比土大黄高出50%以上。目前药材市场管理较为混乱，致使伪劣药材在市场上极易流通。部分自律性不强的企业为了降低生产成本，以次充好，以假充正，蓄意掺伪造假。

无意用假:一些生产企业管理体制不健全，对供应商的审计不严格，给了市场上不良药贩以次充好的机会。一些生产企业技术力量薄弱，中药及采购人员专业知识匮乏，收药不识药、购药不懂药，鉴定判别能力低，或者仓管员责任心不强，进药不验收或验收马虎、把关不严而造成一些伪劣药材进入药库，导致最终原药材投料出错。

2 异性有机物检查不合格

2.1 异性有机物的引入

异性有机物是指混在药材中不符合规定标准的其他类似药材，如同一植物中的非药用部位，或混在药材中的虫类、虫类肢体及其分泌物。牛黄解毒片组方中，除大黄、雄黄、牛黄、冰片以粉末投料外，其他药材均以提取浓缩制得的浸膏入药[1]。因此该品种的显微鉴别除有大黄、雄黄组织特征外，不能检出其他植物组织。然而，检测结果发现，不少市售牛黄解毒片被检出含有黄芩等植物组织(如图1－4)，表明相关生产企业并未完全按照法定工艺流程进行生产，将部分甘草及黄芩直接以原药材粉末投料。

图2 黄芩石细胞

图3 黄芩木纤维

图4 甘草晶纤维

2.2 异性有机物引入原因

黄芩苷是牛黄解毒片质量标准中的定量组分，其含量高低除与黄芩原药材质量有关外，与提取过程各因素的控制也有很大关系。如黄芩打粉粒度、提取用水量、提取时间、提取次数、是否趁热过滤[3]、酸沉时加酸温度、酸沉保温时间、酸沉静置时间等，某一环节控制不当都可能导致黄芩苷含量降低。一些企业为了避开这些关键工艺参数，擅自改变法定工艺流程，不经提取制备等工艺直接掺加原药材，这会对药品的质量和有效性产生直接影响。按照《药品管理法》规定，未按批准工艺生产、或者必须批准而未经批准生产的药品列为假药。

3 慢性砷中毒

牛黄解毒片的配方中，大黄、黄芩、桔梗、甘草、生石膏虽然用量较大，但其毒性极低;牛黄、冰片毒性也较低，且用量较小。唯有雄黄毒性最强，用量又较大。牛黄解毒片炮制、制备和储存不当，可能导致雄黄中二硫化二砷遇热分解氧化为有剧毒的三氧化二砷，即俗称的砒霜。三氧化二砷会危害神经细胞，使中枢神经中毒;也可使血管舒缩中枢麻痹，导致毛细血管扩张;并可引起肝、肾、脾及心肌等实质器官的脂肪变性和坏死。

近年有关于牛黄解毒片慢性砷中毒的报道，其原因大致如下:1)药品质量或药品说明书问题。在去除雄黄中毒性成分游离砷的方法中，研法不如水飞法、水洗法、酸洗法、醋洗法、醋煮法好，而酸液飞法比药典收载的水飞法更好[4]。但调查研究发现，游离砷去除方法中，多种方法均被采用。另外，药品运输、储存不当均可使硫化砷发生氧化，生成三氧化二砷，从而增强药品的毒性。牛黄解毒片说明书中无不良反应项，且用法用量项中未注明疗程。根据临床不良反应报道情况，建议药品说明书中应注明牛黄解毒片连续服用不能超过5 d，否则极有可能导致不良反应的发生[5－6]。2)患者用药不当所致。医生或患者盲目随意增加药量、延长用药时间等，导致长期、大量使用含有雄黄的制剂，是造成慢性砷中毒的主要原因[6－8]。3)牛黄解毒片的处方值得商榷。2005版《中国药典(一部)》规定雄黄日用剂量为0.05～0.1 g，但牛黄解毒片单剂量含雄黄0.05 g。如果按照药品说明书的推荐剂量，每天服用2～3次，就超出了2～3倍，即患者按要求服用也可能因超量导致砷中毒[7－8]。雄黄在牛黄解毒片中的功效和必要性也遭到了质疑[6－8]。

4 讨论

按《药品管理法》的规定，完全采用土大黄为原料炮制的伪品饮片投料生产的产品视为假药;以正品大黄原料中掺有部分土大黄的掺伪饮片投料生产的产品视为劣药。因此，虽然大黄不作为牛黄解毒片的含量测定指标，但其质量也同样应该严格监控。正品大黄含番泻苷A、B，而土大黄不含此成分。如果能增加番泻苷A、B限度检查并作为大黄的一个质量指标，将有助于监控大黄的掺伪情况。现行大黄质量标准规定[1]的土大黄苷检查项，操作简便、易上手，结果清晰，符合快查、快筛要求。

徐智等[9]将牛黄解毒片中的7种单味药与雄黄按标准工艺规程分别配伍，测定了可溶性砷含量，并比较其影响大小。结果显示，复方中的各单味药对雄黄可溶性砷含量的影响程度各有差别，其中大黄+雄黄组和甘草+雄黄组，使可溶性砷含量较明显减少，而其他组分+雄黄组等影响不显著[9]。

影响牛黄解毒片质量有原药材质量、制备工艺等诸多因素，因此，各级监管部门要加强管理和引导，各生产企业要加强自律，严格执行《药品生产质量管理规范》(GMP)管理，生产让群众放心的高质量药品。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京:化学工业出版社，2005:17.

[2]肖培根.新编中药志[M].北京:化学工业出版社，2002:66.

[3]黄海欣.牛黄解毒片中黄芩苷含量测定限度规定的商榷[J].中国药品标准，2003，4(6):12.

[4]张静楷，李 萍.《中国药典》雄黄炮制用法用量刍议[J].中国中药杂志，1997，22(1):21.

[5]邹明畅，倪洪昌.牛黄解毒片(丸)40例不良反应分析[J].世界临床药物，2007，28(1):44 －46.

[6]高素强，傅得兴，赵展荣.牛黄解毒片(丸或胶囊)的临床合理应用[J].中国全科医学，2007，10(12):1 002－1 003.

[7]夏 薇，方 芳，赵余庆.长期超量应用雄黄及其制剂引起的药源性慢性砷中毒探析[J].亚太传统医药，2009，5(4):143－144.

[8]张 力，高思华，周超凡，等.从牛黄解毒片(丸)看含砷中成药的安全性问题[J].中国中药杂志，2006，31(23):2 010－2 012.

[9]徐 智，俞珊珊，黄可龙.牛黄解毒片中不同单味组分对雄黄可溶性砷含量影响的比较研究[J].中国生化药物杂志，2009，30(2):121.