盐酸阿扎司琼注射液与输液配伍的稳定性研究

王德旺，王永庆 ，马坤芳 ，张培培，李子艳

(1.南京医科大学第一附属医院药剂科，江苏 南京 210029; 2.南京医科大学药学院，江苏 南京 210029)

盐酸阿扎司琼(azasetron hydrochloride)是一种高效、高选择性的5－HT3受体拮抗剂，1994年在日本率先上市，2001年国产阿扎司琼被批准在国内上市，临床主要用于细胞毒类药物化学治疗引起的呕吐。近年来，国内有大量关于阿扎司琼用于预防手术麻醉、术后镇痛所致恶心、呕吐(PONV)的报道。其注射液说明书要求用40 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后静脉注射，而临床使用时常常为了方便而采用静脉滴注给药。盐酸阿扎司琼注射液用于预防术后静脉自控镇痛(PCIA)引起的PONV时，静脉持续给药的效果优于静脉注射[1]。在我院临床使用中，曾发生数次在输液配置后药液变色的现象。本品为有机碱类药物的盐酸盐，见光易分解，国内尚未见关于盐酸阿扎司琼注射液与输液配伍的稳定性的文献报道。笔者对盐酸阿扎司琼注射液分别在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中不同条件下的稳定性进行了考察，旨在为临床合理应用提供理论依据，现报道如下。

1 仪器与试药

2010型高效液相色谱仪(日本岛津);LC Solution色谱工作站;Milli－Q Gradient A10型超纯水器(Millipore Inc，USA);Delta 320－S型pH计(梅特勒－托利多仪器＜上海＞有限公司);Storius BP－21d1型电子天平。盐酸阿扎司琼对照品(批号为100782－200401，中国药品生物制品检定所);盐酸阿扎司琼注射液(规格为2 mL∶10 mg，批号为200090202，南京制药有限公司);5%葡萄糖注射液(规格为100 mL，批号为 S0904056)、0.9%氯化钠注射液(规格为 100 mL，批号为S0906011)均为上海百特制药有限公司产品;水为重蒸馏水，其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 含量测定

2.1.1 色谱条件

色谱柱:Shim －pack VP －ODS柱(250 mm ×4.6 mm，0.5 μm);流动相:0.03 mol/L磷酸二氢钠(用磷酸调pH=3)－乙腈－甲醇(63 ∶17 ∶20);流速:1.0 mL/min;检测波长:330 nm;进样量:20 μL。

2.1.2 对照品溶液配制

精密称取盐酸阿扎司琼对照品0.004 19 g，涡旋溶解于4 mL甲醇中，得质量浓度为1.19 g/L的对照品溶液，避光冷藏。

2.1.3 方法学考察

标准曲线制备:精密量取对照品溶液适量，用流动相依次稀释成质量浓度为 5，10，50，100，200 μg/mL 的溶液，每个质量浓度各取20 μL进样，按外标法以峰面积(Y)对盐酸阿扎司琼质量浓度(X)进行线性回归，得回归方程 Y=5 168.1 X+414.96，r=0.999 9(n=5)。结果表明盐酸阿扎司琼质量浓度在5～200 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好。

精密度试验:精密量取对照品溶液适量，用流动相稀释成质量浓度为10，50，200 μg/mL的溶液，每个质量浓度分别重复进样5次。结果各质量浓度峰面积的 RSD分别为0.37%，0.46%，0.42%(n=5)。

加样回收试验:精密量取对照品溶液适量，用流动相稀释成质量浓度为10，50，200 μg/mL的溶液，分别加入到已知质量浓度的样品溶液中，按上述色谱条件依法测定。结果低、中、高质量浓度溶液的回收率分别为 98.7%，99.6%，100.1%，RSD 分别为 0.56%，0.48%，0.45%(n=5)。

2.2 配伍液稳定性试验

2.2.1 配伍液配制

按照临床常用量，将盐酸阿扎司琼注射液10 mg分别加入到0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液100 mL中，摇匀，即得质量浓度为100 μg/mL的两种配伍液。

2.2.2 试验方法

将上述两种配伍液分别在室温(25℃)光照(自然光)、室温避光、水浴(35 ℃)避光、冷藏(4 ℃)避光条件下放置。于 0，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，24.0 h 时观察其外观变化并测定 pH 与含量。

2.2.3 外观与 pH

两种配伍液在室温避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光条件下，24 h内均呈无色澄明状，颜色无明显变化，未见沉淀产生;室温(25℃)光照(自然光)下，25 min开始出现肉眼可见的淡红色，颜色逐渐加深至粉红色。避光条件下配伍液pH变化较小;光照条件下pH显著下降，0.9%氯化钠与5%葡萄糖配伍液在4 h内pH分别由 4.93 和 4.40 下降至 4.11和 3.95。pH 变化见图 1。

图1 不同条件下pH变化图(n=3)

2.2.4 主药含量测定

配伍后，分别在 0，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，24.0 h 时测定样品溶液含量，并将测定结果与0 h比较，计算相对百分含量。结果光照条件下，两种配伍液0.5 h时色谱图出现杂质峰，杂质峰随时间推移越来越大，阿扎司琼主峰越来越小，表明有降解产物产生(见图2);而其他条件下的色谱图未出现杂质峰。室温光照条件下含量下降较快，0.5，1.0，2.0，4.0 h 时 0.9% 氯化钠配伍液的相对百分含量分别为 77.1% ，61.5% ，45.6% ，30.5% ，5% 葡萄糖配伍液的相对百分含量分别为 76.9% ，63.0% ，45.5% ，34.0%;其他条件下 24 h内含量变化较小，室温避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光条件下24 h0.9%氯化钠配伍液的相对百分含量分别为99.1%，99.1%，98.7%，5%葡萄糖配伍液的相对百分含量分别为99.8%，99.1%，100.0%。结果见图 3。

3 讨论

图2 光照条件阿扎司琼色谱图

图3 不同条件下的主药含量变化(n=3)

盐酸阿扎司琼在国内上市较晚，其含量测定方法国内文献报道较少。文献[2]报道，采用C18色谱柱测定，色谱峰容易产生拖尾，因而选用氰基键合硅胶柱。本研究参照文献[3]中的色谱条件，采用C18色谱柱测定，在流动相为0.03 mol/L磷酸二氢钠－甲醇(63∶37，磷酸调pH=3)时，阿扎司琼的保留时间为7.3 min，但峰形不好;加入适当比例的乙腈后，保留时间缩短为5.4 min，且峰形对称，分离度也较好。

由文中图1至图3可以看出，室温避光、水浴(35℃)避光、冷藏(4℃)避光条件下，本品在24 h内pH及含量变化较小，表明在4～35℃范围内，温度对盐酸阿扎司琼在两种输液中的稳定性影响较小，且避光条件下24 h内稳定性较好;室温光照(自然光)条件下，盐酸阿扎司琼在两种输液中含量下降很快，同时pH、颜色均发生明显改变，表明盐酸阿扎司琼对光照极不稳定。

查阅文献，未找到有关阿扎司琼光照降解产物的报道。由于条件的限制，未能对阿扎司琼的降解产物作进一步分析研究。根据其结构特点及试验中产生的化学变化分析，其结构中酰胺键易断裂，光照下颜色加深，pH下降，推测主要降解产物可能为胺和羧酸。

临床使用中曾发生药液变色的现象，分析原因可能是使用过程中未避光或避光不够严密。由本试验数据可知，盐酸阿扎司琼注射液可与5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍使用。单从稳定性角度考虑，可以采用静脉滴注方式给药，但整个过程必须严格避光。

[1]鲍升学，王焱林，张广雄，等.阿扎司琼不同给药方式预防术后静脉自控镇痛恶心呕吐的临床观察[J].医学新知杂志，2006，16(6):340－342.

[2]王 彦.盐酸阿扎司琼的HPLC测定[J].中国医药工业杂志，1999，30(7):15.

[3]熊 雯，黄毅岚，张 丹.HPLC测定盐酸阿扎司琼氯化钠注射液的含量及有关物质[J].华西药学杂志，2008，23(1):96－97.