拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者1年对比分析

张武英,龙列明,冯 冰,郑春梅

(广东医学院附属医院感染科,广东湛江,524001)

乙型肝炎为我国常见病和多发病,位居我国10种传染病发病率之首,其中25%～40%可以转变为肝硬化及肝癌,严重危害人民健康。目前抗HBV药物有2类,一类为干扰素,另一类为核苷/核苷酸类似物。拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)和恩替卡韦(ETV)是慢性乙型肝炎患者的治疗最常用的3种核苷/核苷酸类似物药物。拉米夫定是临床最早应用的药物,但长期应用后HBV易出现变异和发生耐药。阿德福韦酯和恩替卡韦是新近应用于临床的1种核苷类抗病毒药物。作者用拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦3种核苷/核苷酸类似物药物对慢性乙型肝炎患者做了抗病毒治疗1年的对比观察,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年1月～2010年1月在广东医学院附属医院感染内科住院的慢性乙型肝炎(CHB)患者180例,其中HBeAg阳性90例,HBeAg阴性90例。HBeAg阳性CHB患者中,男 46例,女44例,平均年龄 35.7岁,平均病程 5.1年;HBeAg阴性 CHB患者中,男 52例,女 38例,平均年龄43.8岁,平均病程 6.5年。诊断依据2005年12月中华医学会肝病学分会、感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中的标准。且具备下列条件:①排除 HAV、HCV、HDV、HEV等重叠感染以及其他原因(如乙醇、药物、自身免疫等)引起的肝脏损害。②所有患者血清HBeAg/HBeAb阳性,HBV-DNA>105拷贝/mL,丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2倍的正常值上限(ULN)。③所有患者治疗前12个月内均未接受其他抗病毒药物或免疫调节剂治疗。

1.2 治疗方法

90例HBeAg阳性患者、90例HBeAg阴性分别分为LAM 组、ADV组、ETV组,每组 30例。LAM组:采用拉米夫定(葛兰素史克公司,商品名贺普丁)100 mg治疗;ADV组:采用阿德福韦酯(正大天晴公司,商品名名正)10 mg治疗;ETV组:采用恩替卡韦(上海施贵宝公司,商品名博路定)0.5 mg治疗。每种药物均每天1次顿服。各组均辅以护肝治疗如甘利欣、肝泰乐等。

1.3 指标检测

采用荧光定量PCR法检测血清HBV-DNA水平,检测仪器采用Light Cycler PCR分析仪(瑞士Roche),严格按照操作说明规定进行操作。检测灵敏度为500 copies/mL。大于该值为阳性结果。美国贝克曼 LX20全自动生化分析仪检测ALT,HBV-M采用 ELISA法检测,检测试剂盒由上海科华生物工程有限公司提供。

1.4 观察指标

HBV-DNA转阴(<500拷贝/mL),ALT复常(<40 U/L),HBeAg/抗-HBe血清转换(HBeAg转为HBeAb),对比治疗第 12、24、48周三组患者HBV-DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg/抗-HBe血清转换率等指标变化情况。

2 结 果

2.1 90例HBeAg阳性患者疗效比较

3种核苷(酸)类似物治疗90例HBeAg阳性患者12、24和48周疗效对比结果,见表1。可见治疗12、24、48周 LAM 组和 ETV 组的ALT复常率、HBeAg血清学转换率、HBV-DNA阴转率均明显高于ADV组(P<0.01),ETV组的HBVDNA阴转率明显高于LAM组(P<0.01),而ETV组的ALT复常率、HBeAg血清学转换率与LAM组比较无明显差异。

表1 3种核苷(酸)类似物治疗90例e抗原阳性乙型肝炎患者12、24和48周疗效对比

2.2 90例HBeAg阴性患者疗效比较

3种核苷(酸)类似物治疗90例HBeAg阴性患者12、24和48周疗效对比结果,见表2。3个时间点LAM 组和ETV组的ALT复常率、HBVDNA阴转率均明显高于ADV组(P<0.01),ETV组的HBV-DNA阴转率明显高于 LAM组(P<0.01),而ALT复常率ETV组与LAM组比较无明显差异。

表2 3种核苷(酸)类似物治疗90例e抗体阳性乙型肝炎患者12、24和48周疗效对比

3 讨 论

目前上市的治疗慢性乙型肝炎患者的核苷(酸)类似物包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯。其中拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦是临床应用较为广泛的3种核苷酸类药物。拉米夫定是第一个批准用于治疗HBV的核苷(酸)类似物。它的特点是起效快,1～3周就可见HBV DNA水平下降,甚至阴转,但不能抑制及清除肝细胞内的共价闭合环状DNA(CCCDNA),但长期治疗所致的耐药性变异发生率高[1]。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的核苷酸类似物.临床研究表明,阿德福韦酯不仅对野生HBV具有显著抑制作用,而且对拉米夫定YMDD变异株也有显著抑制作用[2]。它的特点是对拉米夫定耐药性变异株有抗病毒活性,耐药变异率低,但其单独应用抗病毒作用较拉米夫定弱,起效慢[3]。恩替卡韦是一种环戊基脱氧鸟苷类似物,选择性抑制HBV DNA聚合酶,对病毒DNA复制的起始、逆转录负链及正链的延长均有抑制作用。其作用强而持久,且对CCCDNA有直接抑制作用,长期应用耐药率极低[4]。

本研究显示,无论是 HBeAg阳性还是HBeAb阳性的乙型肝炎患者,治疗 12、24、48周LAM组和ETV组的ALT复常率和HBV-DNA阴转率明显高于ADV组。3个时间点ETV组的HBV-DNA阴转率明显高于LAM组,而ALT复常率ETV组与LAM组比较无明显差异。90例HBeAg阳性的乙型肝炎患者,LAM组和ETV组的HBeAg转阴率明显高于ADV组,而ETV组与LAM组比较无明显差异。提示在抗病毒作用疗效大小依次是恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦酯。尽管拉米夫定在病毒抑制和生物化学改善方面优于阿德福韦酯,但是拉米夫定易发生HBV DNA聚合酶C区YMDD等位点的耐药变异,拉米夫定与其他抗病毒药物联合应用可以延缓或减少乙型肝炎病毒YMDD变异的发生。研究证明阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBV,可降低耐药发生,效果更持久,病情更稳定,是慢性乙型肝炎患者长期维持治疗的理想选择[5-6]。采用拉米夫定和阿德福韦酯先联用24周,再改为单独使用阿德福韦酯治疗至48周的治疗方案与恩替卡韦方案比较,ALT复常率及HBV-DNA转阴率无显著性差异,但前一方案花费比后者少[7]。中国的Ⅲ期临床研究结果[8]:恩替卡韦治疗HBeAg阳性48周HBV DNA<300拷贝/mL比率、ALT复常率以及HBeAg阳性患者HBeAg的乙型肝炎患者血清学转换率分别为76%、90%与18%,与本文结果相符。体外研究发现,恩替卡韦较其他抗HBV药物如拉米夫定和阿德福韦酯等抗HBV复制能力强300倍以上[9],但其费用相对拉米夫定和阿德福韦酯高,在患者经济条件允许时,恩替卡韦是核苷类初治患者治疗慢性HBV感染的首选药物。

[1]Yao GB,Zhu M,Cui ZZ,et al.A 7-year study of lamivudine therapy for hepatitis B virus e antigen-positive chronic hepatitis B patients in china[J].J Dig Dis,2009,10(2):131.

[2]李端,曹耀章,杜德伟,等.阿德福韦酯用于拉米夫定耐药慢性乙型肝炎的疗效研究[J].中国现代医学杂志,2008,18(8):1105.

[3]Marcelin P,Chang TT,Lim SG,et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2008,48(3):750.

[4]Tenney DJ,Rose RE,Baldick CJ,et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleoside-na?ve patients is rare through 5 years of therapy[J].Hepatology,2009,49(5):1503.

[5]周先珊,谟彬,郑瑞英.阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的临床研究[J].解放军医学杂志,2009,34(2):135.

[6]孙建民,朱增红,胡庆军.阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治YMDD变异的慢性乙型肝炎的疗效比较[J].临床肝胆病杂志,2008,24(4):293.

[7]茹建华.两组治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎方法的成本-效果分析[J].海峡药学,2009,21(4):96.

[8]Yao G.Entecavir is a potent anti-HBV drug superior to lamivudine:experience from clinical trials in China[J].J Antimicrob Chemother,2007,60(2):201.

[9]Tassopoulos N,Hadziyaonis S,Ciancian J,et al.Enlecavir is superior in treating patients with chrnnic hepatitis B who have failed lamivudine therapy[J].Hepatology, 2004, 40(supp14):673.