循证药学在外科ICU抗真菌治疗中的临床应用

沈宏萍，陈岷（1.泸州医学院附属中医医院，泸州市 646000；.四川省人民医院，成都市 610031）

循证药学在外科ICU抗真菌治疗中的临床应用

沈宏萍1＊，陈岷2（1.泸州医学院附属中医医院，泸州市 646000；2.四川省人民医院，成都市 610031）

目的：查找循证药学证据，解决临床用药问题，比较抗真菌药的有效性、安全性以及个体化用药。方法：通过对1例ICU肾移植术患者抗真菌治疗，检索数据库，查找相关的系统评价、随机对照试验等，并对所获得的证据进行质量评价。结果与结论：检索到系统评价3篇，安全性比较的随机对照试验1篇。各种抗真菌药的抗菌谱略有不同，各有特点，但是总体的病死率和反应率没有显著性差异，两性霉素B的不良反应率最高，棘白菌素类的不良反应率最低。临床药师根据患者特殊性和病情特点选择了合适的药物，疗效显著。

循证药学；临床药师；抗真菌药

重症监护病房（ICU）是一个集中救治危重患者的特殊场所。ICU患者发生院内感染的危险性明显高于普通病房患者。采取有效预防措施和抗菌药物治疗，减少ICU的院内感染已成为临床的迫切需要。随着广谱抗生素的大量使用，真菌感染成为日益严重的问题[1，2]，而应用循证药学方法关注其不良反应以及根据药动学进行个体化给药成为临床药师的一项工作重点。

1 临床资料

患者，女，61岁，因“腰痛10+年，肌酐升高1+年”入院，10年前当地医院诊断为“慢性肾炎”，一直服用复方α-酮酸片、尿毒清等药物，症状有所好转。

1年前，患者发现肌酐明显升高，彩超提示“双肾萎缩”，血压升高，开始血液透析每周2次、促红素细胞注射液每周1次、补钙等治疗，近期夜尿次数增多，尿量减少，伴乏力、头痛、胸闷气紧，为求进一步治疗，考虑肾移植术入院治疗。术前诊断：（1）慢性肾功能不全，尿毒症；（2）肾性高血压，肾性贫血。

患者于2008年11月18日行“左髂窝腹膜外同种异体移植术”，手术顺利。术后给予抗生素抗感染及止血、抑酸、补液支持及免疫抑制治疗：甲强龙500 mg，qd；吗替麦考酚酯分散片1 g，bid；环孢素125 mg，bid，三联抗排斥反应，予脂肪乳及白蛋白支持。术后行每周2次血液透析，定期检查环孢素血药浓度，调整用药剂量。术后肌酐值：357.9 μmol·L－1。

2009年2月1日换用他克莫司胶囊后6 d出现腹泻症状，水样黏液便，每日数十次，大便培养出粗大芽孢杆菌，痰涂片见真菌孢子。

2月2日出现体温升高，38.7℃，全胸部及全腹CT显示：双侧中上肺可见斑片影，磨玻璃影及小叶内质增厚，考虑肺水肿或炎症；双侧胸腔少量积液，右侧较多。主动脉窗淋巴结显示：心影增大，心包少量积液，肝周、盆腔积液，移植肾积液，双肾萎缩，胆囊壁水肿，全身软组织水肿，腹腔积液。2月5日复查肌酐285.9 μmol·L－1，血常规白细胞4.26×109·L－1。

诊断为同种异体肾移植术后，移植肾功延迟恢复，腹泻，肺炎，心功能不全，高血压心脏病，心律不齐。

治疗：停用他克莫司，改用环孢素，磺胺0.48 g，bid，限制补液量，维持水盐平衡。2月5日开始出现血氧饱和度低（89%），代谢性酸中毒，呼吸35～40次·min－1，血气分析提示：1型呼吸衰竭，2月8日转入外科ICU进一步治疗。

入住外科ICU以后，镇静，气管插管，呼吸机辅助呼吸，血氧饱和度98%；给予利奈唑胺、氟康唑、注射用头孢哌酮/舒巴坦和磺胺抗感染，乌司他丁抑制炎性反应，静脉及肠内营养支持；同时行血培养和痰培养；常规血液透析。

2 临床问题

此过程中医师询问临床药师：是否选用抗真菌药物？选用何种抗真菌药物？如何使用？

＊副主任药师。研究方向：临床药学。电话：0831-2036088。E-mail：zyszshp@163.com

应用循证药学时，一个能有效利用现有文献资料有助临床决策的问题应包含4部分内容：患者或问题（population）、干预措施（intervention）、对照干预措施（comparison）及结局指标（outcome），即PICO原则。为此，我们按照PICO原则将最初的临床问题转换成如下形式：P：入住ICU的或者进行了器官移植的真菌感染的患者；I：使用抗真菌药物；C：抗真菌药物；O：有效性、不良反应发生率比较，给药方案，剂量选用。

3 文献检索

3.1 检索资源

检索数据库包括Medline/PubMed、Cochrane central、《荷兰医学文摘》、科学引文索引扩展版数据库（SCI-E）、Current Content Connect和中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、CNKI、维普数据库、万方数据库。检索时间从1966年起到2008年9月15日止。

3.2 检索词

真菌感染（fungal infection）、抗真菌药物（Antifungal Agents）、有效性（effctiveness）、安全性（safety）。

3.3 纳入标准

纳入标准：纳入随机对照试验、患者为真菌感染的患者、干预措施为使用抗真菌药物治疗。

3.4 检索结果

根据牛津循证医学中心治疗和不良反应研究的证据分级标准，首选多个随机对照试验（RCT）的系统评价和单个大样本的RCT（Ⅰa级证据）；若无，则选择队列研究的系统评价和单个队列研究，逐级降低。据此，我们对检索到的文献通过逐篇阅读题目和摘要，并排除重复文献，从中筛选出了与临床问题密切相关的与安全性相关的3篇系统评价[2～4]和1篇RCT[5]。

4 证据及检索结果评价

4.1 证据评价

通过阅读所搜寻到的文献，对所获得证据的真实性、重要性和实用性进行评价，主要指标包括是否随机，是否进行了随机分配隐藏，是否采用盲法和基线是否可比。

3 篇系统评价[2～4]提出的研究问题清楚，有明确的纳入和排除标准（均为RCT），检索文献较全面，文献质量评价标准统一恰当，可重复性好，见表1；1篇安全性RCT[5]样本量较大，共纳入537例患者，采用的是1∶1计算机种子随机方法，对试验的实施者和督导者实施盲法，实施了分配隐藏，因此从方法学来说，偏倚较小，结果较可信。

表1 3篇系统评价质量评价一览Tab 1 Quality evaluation of 3 systematic reviews

4.2 评价结果

4.2.1 系统评价。Gafter-Gvili A等[3]系统评价最终纳入15个RCT，共3 265例患者。1993～2007年的15个RCT比较伏立康唑与两性霉素B、伊曲康唑、两性霉素B+伏立康唑在病死率、治疗的失败率、不良反应发生率上的差异，结果差异均无统计学意义。但749例患者中，7个RCT显示在微生物学清除失败率上，两性霉素B和两性霉素B+伏立康唑优于单用伏立康唑，二者差异有统计学意义（相对危险度（RR）：1.52，95%可信区间（CI）：1.12～2.07）。1 113例患者中，4个RCT显示因为不良反应而中断试验几率上，伊曲康唑明显少于其它的抗真菌药（P＝0.006）。

Playford EG等[2]通过14个RCT在器官移植患者中比较了唑类和两性霉素B脂质体在总体病死率、真菌定植率和不良反应发生率上的差异，结果差异均无统计学意义。

Mills EJ等[4]通过7个RCT的965例患者比较了唑类和两性霉素B反应率（RR：0.87，95%CI：0.78～0.96，P＝0.007），结果唑类优于两性霉素B。

4.2.2 安全性比较。1篇有关安全性的RCT中[5]，棘白菌素类优于两性霉素B脂质体，在寒战、血肌酐升高、背部疼痛方面差异均有统计学意义。而两性霉素B在所有抗真菌药物中的不良反应发生率是最高的[4]。

5 病例分析

该患者为肾脏移植术后患者，肾功能恢复延迟，并发肺部感染，同时使用免疫抑制剂，多日来使用高档抗生素，在抗感染无效，并且痰涂片见真菌的情况下，高度怀疑有真菌感染，且必须考虑曲霉菌的感染。

根据ICU真菌指南，对患者特殊情况，病原学特点，药物的药效学、药动学特点及对肝肾功能的影响等进行分析。根据《重症患者侵袭性真菌感染（IFI）诊断和治疗指南》，ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌、隐球菌、毛霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白色念珠菌是最常见的病原菌，但侵袭性曲霉菌感染的发生率也在逐渐上升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。其中经验性真菌治疗的适应证是：（1）新的发热或持续性发热伴白细胞升高。（2）除外尿路、肺、实质脏器、脓肿、鼻窦、伤口等细菌感染。（3）更换抗生素，疗效不佳。（4）高危患者痰液，尿液中发现真菌、菌丝。（5）高危患者同时在2个部位、2次以上找到真菌。对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预防治疗（A级）。因此应该使用抗真菌药进行经验性治疗。

根据循证观点和系统评价的结果，唑类和白菌素类的治疗有效率最高和不良反应发生率最小，因此首选这2种药物。但是结合药动学分析，两者又各有优、缺点。

唑类当中，伏立康唑的抗菌谱覆盖了念珠菌和曲霉菌以及隐球菌，抗菌谱广。同时在血液透析时，几乎不需要调整剂量，避免了用药的损失。但是要求在透析之前给药，可以滤过β-环糊精，而不滤过药物。磺丁-β-环糊精钠从肾脏代谢，肌酐清除率＜50 mL·min－1时，不推荐静脉给药。伏立康唑的蛋白结合率高，血液透析不影响半衰期和清除率。

而氟康唑只覆盖了念珠菌属，并且其耐药性日益升高。对曲霉菌和克柔念珠菌也无效，因此不适合用于免疫抑制患者的预防用药，同时其蛋白结合率低，会被血液透析清除。

卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量。暂时不选择的理由是，虽然其经过肝脏排泄，几乎不影响肾功能，也不由透析滤过，但是抗菌谱不包括隐球菌、镰刀菌属等，抗菌谱不及伏立康唑广泛；并且其价格昂贵，患者经济负担重。

综合上述理由，伏立康唑是较佳的选择。

6 临床应用

根据临床用药参考，临床药师建议：停用氟康唑，采用伏立康唑。负荷剂量：6 mg·kg－1·d－1，q12 h；维持剂量：4 mg·kg－1·d－1，q12 h。透析前给药。

7 后效评价

患者用药后体温逐渐恢复正常（36.5℃），呼吸19～22次·min－1，血压以多巴胺和去甲肾上腺素控制在87～170/50～76 mmHg，中心静脉压8 cmH2O，无尿。

[1]陈文斌.深部真菌感染病原学诊断概述[J].中国实用内科杂志，2002，22（1）：5.

[2]Playford EG，Webster AC，Sorell TC，et al.Antifungal agents for preventing fungal infections in solid organ transplant recipients[J].Cochrane Database Syst Rev，2004，3：CD004291.

[3]Gafter-Gvili A，Vidal L，Goldberg E，et al.Treatment of invasive candidal infections：systematic review and Meta-analysis[J].Mayo Clin Proc，2008，83（9）：1 011.

[4]Mills EJ，Perri D，Cooper C，et al.Antifungal treatment for invasive Candida infections：a mixed treatment comparison Meta-analysis[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob，2009，26（8）：23.

[5]Kuse ER，Chetchotisakd P，da Cunha CA，et al.Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis：a phaseⅢ randomised double-blind trial[J].Lancet，2007，369（9 572）：1 519.

Application of Evidence-based Pharmacy in Utilization of Antifungal Therapy in General Surgery ICU

SHEN Hong-ping（The Affiliated TCM Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China）
CHEN Min（Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610031，China）

OBJECTIVE：To search evidence of evidence-based pharmacy to resolve clinical use of drugs，and to compare the effectiveness and safety of antifungal agents and individual drug therapy regimen.METHODS：Relevant databases were retrieved to find related systematic review and randomized control trials（RCTs），and the quality of data was evaluated.RESULTS&CONCLUSION：3 systematic reviews and 1 RCTs about security were obtained.There were a lot of differences about antimicrobial spectrum.There was no significant difference in total mortality and response rate.The incidence rate of ADR induced by Amphotericin B was the highest while echinocandins was the lowest.Clinical pharmacists chose antifungal agents according to specificity of patients and their condition.

Evidence-based pharmacy；Clinical pharmacists；Antifungal agents

R96；R978.5

C

1001-0408（2010）42-4025-03

2009-10-23

2010-04-27）