艾塞那肽治疗2型糖尿病的系统评价

占美，吴逢波，吴斌，柳汝明，唐尧（四川大学华西医院药剂科，成都市 610041）

艾塞那肽治疗2型糖尿病的系统评价

占美＊，吴逢波，吴斌，柳汝明，唐尧#（四川大学华西医院药剂科，成都市 610041）

目的：系统评价艾塞那肽治疗2型糖尿病的疗效及安全性。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、CBM、VIP、CNKI数据库，对纳入的随机对照试验（RCT）进行质量评价，并用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果：共纳入5个RCT，Meta分析结果显示：艾塞那肽与胰岛素在改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平方面差异无统计学意义[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]；在降低空腹血糖方面艾塞那肽组疗效不及胰岛素组[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]；治疗过程中发生低血糖方面的概率2组相当[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]。结论：本系统评价结果初步显示，艾塞那肽可以用于治疗口服降糖药无法有效控制血糖的2型糖尿病患者。远期结果有待进一步研究探讨。

艾塞那肽；胰岛素；糖尿病；系统评价；Meta分析

＊硕士研究生。研究方向：临床药学。电话：028-85422692。E-mail：mandyzhanmei@163.com

#通讯作者：教授，硕士研究生导师。研究方向：临床药学。电话：028-85422664。E-mail：yaotangwch@yahoo.cn

2型糖尿病发病率在全球许多地区快速增长，目前我国约有3 400万患者，其中血糖控制达标者不足30%[1]。皮下注射胰岛素及口服降糖药是控制血糖的基本治疗措施。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）6年研究数据显示，使用二甲双胍或磺脲类药物长期保持糖化血红蛋白（HbA1c）的良好控制非常困难。当口服降糖药不能有效控制血糖时则加用胰岛素，但胰岛素的长期应用会增加患者患癌症的风险[2]。目前全球每年约有10%的糖尿病患者因治疗失效而病情加剧[3]。艾塞那肽是首个获准的胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物药物，具有刺激胰岛B细胞的增殖与分化、降低胃排空速率、促进饱食感等多种生理活性，因此很多学者认为该药是治疗2型糖尿病比较理想的药物。目前尚无比较艾塞那肽与胰岛素治疗糖尿病疗效方面的Meta分析，而现有的随机对照试验（RCT）对于艾塞那肽与胰岛素控制血糖的疗效及治疗过程中低血糖的发生概率的比较存在差异，故本文采用Meta分析的统计学方法，评价艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病的疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 设计类型。艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病的RCT，无论是否采用盲法均纳入研究。

1.1.2 研究对象。纳入2型糖尿病成年患者，诊断标准符合世界卫生组织（WHO）或美国糖尿病学会（ADA）的标准。

1.1.3 干预措施。艾塞那肽与胰岛素比较，合并用药、剂量和疗程均不限。

1.1.4 结局指标。主要结局指标为HbA1c，次要结局指标为空腹血糖（FPG）及药物不良反应发生率。

1.2 文献检索

计算机检索Cochrane图书馆（2010年第2期）、PubMed（1978～2010年 4月），Embase（1974～2010年4月）、CNKI（1978～2010年4月）、VIP（1989～2010年4月）、CBM（1978～2010年4月）；手工检索其他相关杂志。英文检索词：exenatide，exendin-4，AC2993，byetta，Ex4 peptide，randomized controlled trial等。中文检索词：艾塞那肽、百泌达、随机、对照等。

1.3 质量评价与数据提取

数据提取由2名评价员按预先设计的表格进行，必要时尽量联系原文献作者确定试验过程，对文献的质量评价和资料提取采用交叉核对，如遇分歧通过讨论或由第三者判定。按《Cochrane系统评价手册》5.0.2版的文献质量评价方法进行评价：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏；（3）是否采用盲法；（4）有无失访和退出，如有失访或退出，是否采用意向性治疗（ITT）分析。根据《Cochrane系统评价员手册》5.0.1推荐的“偏倚风险评价工具”对纳入研究产生偏移的可能性进行评估[4]。

1.4 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。采用χ2检验对纳入研究进行同质性检验，若P＜0.1，采用随机效应模型；反之，则采用固定效应模型进行合并分析。连续变量结果采用均数差（MD）表示效应量，非连续性变量结果采用比值比（OR）表示效应量，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。用漏斗图进行偏倚分析，同时进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检得367篇相关文献，均为英文文献，通过阅读文题、摘要及全文后，排除重复文献、非随机对照试验、不符合纳入标准的文献等，符合纳入标准的RCT[5～9]文献共5篇。

2.2 纳入研究一般特征

2.2.1 纳入研究的基本情况。5个RCT纳入患者的平均年龄均大于50岁，患糖尿病时间较长，口服降糖药后，不能有效控制血糖，在继续服用口服降糖药的基础上，试验组注射艾塞那肽，对照组注射胰岛素。所纳入的5个RCT[5～9]的基本状况详见表1（表1中，E代表艾塞那肽组；C代表胰岛素组；BMI代表体质量指数；OADs代表口服降糖药）。2.2.2 方法学质量。所纳入的5篇研究[5～8]均为平行设计的对照试验，均为多中心研究；4个研究[5，7～9]采用开放性随机分组，Bunck 2009未描述是否实施盲法；5篇研究均报道了失访/退出情况，并进行了ITT分析；5篇研究[5～9]报道了艾塞那肽组与胰岛素组基线有良好的相似性。因此，纳入的5个研究产生偏移的可能性较低。纳入文献方法学质量评价见表2。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

表2 纳入文献方法学质量评价Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c。5个RCT[5～9]比较了艾塞那肽与胰岛素治疗口服降糖药未达到理想血糖控制水平的2型糖尿病患者。其中1个研究Heine 2005[5]因为数据不充分，未纳入Meta分析，该研究结果显示艾塞那肽组与胰岛素组均能有效降低患者的HbA1c水平，组间差异无统计学意义。4个纳入进行Meta分析的研究间差异具有异质性（P＝0.02），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病在降低HbA1c方面差异无统计学意义[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13]，见图1。

2.3.2 FPG。5个RCT[5～9]比较了艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病患者对空腹血糖的疗效。其中2个研究[5，8]因为数据不充分，未纳入进行Meta分析，Heine 2005[5]和Davis 2007[8]均显示在降低患者的空腹血糖方面，胰岛素组要优于艾塞那肽组。3个纳入进行Meta分析的研究间差异无异质性（P＝0.54），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病在降低空腹血糖方面胰岛素组的疗效要优于艾塞那肽组，且差异有统计学意义[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01]，见图2。

图1 艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病HbA1c变化值的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of the change of HbA1c percentage value of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

图2 艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病FPG变化值的Meta分析Fig 2 Meta-analysis of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.3.3 不良反应。艾塞那肽治疗糖尿病过程中最常见的不良反应是胃肠道反应，大多数反应较轻微，不影响治疗，最危险的不良反应是急性胰腺炎，只有Bunck 2009[6]报道了艾塞那肽治疗过程中有1名患者因急性胰腺炎而中断治疗。治疗过程中，发生概率较大的不良反应有恶心、呕吐等胃肠道反应以及低血糖、感冒等。所有研究均报道艾塞那肽组发生胃肠道反应的概率要高于胰岛素组。胰岛素治疗过程中，感冒的发生概率高于艾塞那肽组。2.3.4 低血糖发生概率。5个RCT[5～9]比较了艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病时发生低血糖的概率。Meta分析结果显示，使用艾塞那肽治疗时发生低血糖的概率略低于胰岛素组，但组间差异无统计学意义[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07]，见图3。

图3 艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病低血糖发生概率的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

2.4 敏感性分析和发表偏倚

采用每次去除1个独立研究再重新统计的方法对Meta分析结果进行敏感性分析。在HbA1c研究中剔除Barnett 2007时，艾塞那肽组与胰岛素组差异有统计学意义，其余研究剔除前后的分析结果差异无统计学意义，表明Meta分析结果较为稳定。在研究空腹血糖和低血糖发生概率时应用的是固定效应模型，可以绘制漏斗图，从图形可以看出并无明显的发表偏倚，见图4、图5。

图4 艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病FPG的漏斗图Fig 4 Funnel plot of the change of FPG of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

图5 艾塞那肽与胰岛素治疗2型糖尿病低血糖发生概率的漏斗图Fig 5 Funnel plot of the incidence of hypoglycaemia of exenatide vs.insulin for type 2 diabetes

3 讨论

在传统的2型糖尿病治疗策略中，当2种口服降糖药联合治疗时仍无法有效控制血糖时，可加用胰岛素治疗。胰岛素使用过程中最常见的不良反应是低血糖，大约有5%的患者死于血糖过低[10]。本次研究结果显示，艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的疗效不及胰岛素，但在降低患者HbA1c水平方面疗效相当。HbA1c浓度与患者2～3个月以来的平均血糖值成正相关，国际上已将HbA1c作为监测糖尿病患者血糖变化的金标准[11]，HbA1c亦是本次研究的主要结局指标。虽然艾塞那肽在降低患者空腹血糖方面的疗效不及胰岛素，但因为他们在降低HbA1c方面的疗效相当，因此认为在控制血糖方面，艾塞那肽与胰岛素疗效相当。对于口服降糖药不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，艾塞那肽和胰岛素均可有效控制血糖，从短期疗效来看，胰岛素要优于艾塞那肽。治疗过程中发生低血糖的概率，艾塞那肽略低于胰岛素，但差异无统计学意义。急性胰腺炎是非常危险的不良反应，自艾塞那肽上市以来美国食品药物管理局（FDA）多次警告其急性胰腺炎的风险，因此对其不良反应的监测显得尤为重要。艾塞那肽是种新药，关于其疗效和安全性的临床试验因随访时间较短，纳入研究的患者只有1例发生急性胰腺炎。

本文纳入的研究均为多中心研究，文献质量高，虽然没有实施盲法，但结局指标均为客观指标，故盲法的实施与否对研究结果的影响较小。综上所述，艾塞那肽和胰岛素均可用来治疗口服降糖药未达到理想血糖控制的2型糖尿病患者。因纳入研究的样本量较小，随访时间较短，尚需要开展大样本、高质量的研究进一步论证其疗效和安全性。

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Systematic Review of Exenatide for Type 2 Diabetes

ZHAN Mei，WU Feng-bo，WU Bin，LIU Ru-ming，TANG Yao（Dept.of Pharmacy，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy and safety of exenatide in the treatment of type 2 diabetes.METHODS：Retrieved from Cochrane library，PubMed，Embase，CBM，VIP and CNKI，included randomized controlled trails（RCTs）were evaluated and analyzed using RevMan 5.0 software.RESULTS：Five RCTs were included.The result of Meta-analysis demonstrated that exenatide and insulin achieved similar effect on the improvement of HbA1c in patients with type 2 diabetes[MD＝0.07，95%CI（－0.02，0.17），P＝0.13].The improvement of fasting glucose in exenatide group inferior to in insulin group[MD＝1.21，95%CI（1.15，1.27），P＜0.000 01].There was no significant difference in rates of hypoglycemia between 2 groups[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.03），P＝0.07].CONCLUSION：Results of systematic review show that exenatide is effective for glycemic control in patients with type 2 diabetes when oral dose of hypoglycemics can’t control the level of blood glucose.Long-term clinical efficacy should be further studied.

Exenatide；Insulin；Diabetes；Systematic review；Meta-analysis

R587.1；R977.1+5

A

1001-0408（2010）42-3991-04

2010-06-03

2010-07-02）