1例深静脉血栓形成多次复发患者抗凝治疗的药学监护

郑少芳，胡永芳（1.北京大学第三医院药剂科，北京市 100191；2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京市 100191）

1例深静脉血栓形成多次复发患者抗凝治疗的药学监护

郑少芳1，2＊，胡永芳1#（1.北京大学第三医院药剂科，北京市 100191；2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京市 100191）

目的：探讨临床药师为深静脉血栓形成（DVT）患者提供药学监护的工作要点。方法：参与1例DVT多次复发患者的华法林抗凝治疗用药方案的制订、抗凝疗效的评估、药物相互作用分析以及患者教育。结果：确定了符合患者特点的抗凝强度，提高了患者的依从性以及自我管理能力。结论：临床药师对抗凝患者的药学监护、长期随访降低了DVT复发以及出血风险。

深静脉血栓形成；华法林；国际标准化比值；抗凝治疗；药学监护

＊硕士研究生。研究方向：临床药学、抗凝遗传药理学。电话：010-82266675。E-mail：shaofang923@yahoo.com.cn

#通讯作者：副教授。研究方向：临床药学、遗传药理学。电话：010-82265740。E-mail：hhyx66@yahoo.com.cn

深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的病症，发病率逐年增加，是外伤和外科手术后出现的病症和死亡原因之一[1]。我院临床药师在介入血管外科开展临床药学实践过程中，参与制订、分析个体化给药方案，评估抗凝疗效，分析药物间相互作用和患者教育[2]。本文通过1例DVT多次复发患者抗凝治疗的典型病例，讨论抗凝强度的确定和监测、华法林剂量的调整、影响抗凝强度的主要因素、个体化用药对抗凝治疗预防血栓复发和减少出血事件的必要性、指导患者建立自我管理模式、出院指导等临床药师关注的重点问题。

1 患者情况

患者，男性，38岁，体质量68 kg，体质量指数（BMI）22.5 kg·m－2，主因“双下肢肿胀2周”于2009年4月16日入住介入血管外科，患者双下肢中度可凹性水肿，右侧为著，皮肤张力高，双腿周径差（右＞左）：小腿3 cm，大腿3 cm。血管彩超等各项辅助检查及临床表现明确以下诊断：下腔静脉及双下肢DVT。既往2008年底左下肢DVT病史，外院行下腔静脉永久滤器植入，左下肢深静脉溶栓术，入院前长期口服华法林抗凝治疗，剂量维持在3.75 mg，qd。入院后给予营养支持、活血化瘀、改善微循环等对症治疗。生命体征平稳，患者未诉其他不适，肝肾功能、电解质、血脂、血糖及术前免疫8项检查未见异常。无溶栓禁忌证，于下肢静脉造影下行下腔静脉取栓、溶栓术，术后继续溶栓治疗，并预防术后感染，同时重新口服华法林抗凝治疗。

2 抗凝治疗

患者曾有左下肢DVT病史，住院前一直口服华法林3.75 mg（国产1片半），qd，但未规律监测国际标准化比值（INR）。此次除左下肢深静脉以外，右侧髂总静脉及髂外、髂内静脉近心端直至下腔静脉滤器处亦有血栓形成，继续给予华法林口服抗凝治疗，并将初始剂量调为4.5 mg（进口1片半），qd，患者曾发生过服用华法林引起血尿的不良发应，因而需增加监测频率，每日监测INR，观察有无出血点或瘀斑及其他出血倾向。患者连续2 d服用华法林4.5 mg，qd，第1、2天测得INR分别为3.72、5.04，但未见任何出血倾向。医师和药师询问病史时，患者提及其口服华法林为1片半，并回答说是进口的。但是在大查房时，药师发现其INR较为异常，跟医师沟通后，认为患者服用的药品可能不是进口的。后来看过患者自带的华法林，发现确实是国产的；考虑到溶栓药物尿激酶会增加华法林抗凝强度，可能加重出血的风险，因此停用华法林，继续监测凝血情况，第3天INR为6.19，密切观察，未发现有出血倾向，但将溶栓药物尿激酶的给药浓度减半后，当天复查凝血功能，INR为4.17；继续停药，第4天INR为3.97。连续3 d持续下降，于第5天重新服用小剂量华法林3 mg，qd，当天INR为2.63，第6、7天调整华法林剂量为3.75 mg，INR分别为2.05、2.01（详见图1）。INR初步定为2.0～3.0，嘱其出院后每周复查INR 1次，平稳后改为每2周1次，而后1月1次，实验室检查结果出来后，再跟医师或药师联系，并在医师的指导下，根据INR结果调整剂量，以达到华法林抗凝疗效。

3 药学监护

3.1 抗凝强度的确定

图1 国际标准化比值波动情况Fig 1 Fluctuations of international normalized ratio

抗凝药物治疗前，先对患者血栓栓塞的危险因素和出血危险进行评估，即先评价患者的获益和风险，寻求两者间的平衡点，确定个体化的抗凝强度。评估该患者的抗凝强度，可综合美国胸科医师学会（ACCP）指南以及《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（草案）》建议，针对复发多次发作的DVT，长期口服华法林使INR维持在2.5（2.0～3.0）[3]，监测频率则根据欧洲心脏病学会（ESC）指南建议：INR达治疗水平前，应每天监测，然后前2周每周监测2～3次，其后根据INR达稳的情况每周1次或更少；长期治疗，每4周监测1次[4]。由于患者静脉血栓情况较重，给予导管尿激酶溶栓治疗（25万U·50 mL－1）。当患者INR持续上升时，应考虑药物间相互作用，并且考虑患者曾因服用华法林引起血尿的不良反应史，故停用华法林2 d，并调整尿激酶浓度（25万U·100 mL－1）。后INR持续下降，重新口服小剂量华法林3 mg，qd，INR达标，但继续下降，且患者有DVT高危因素，遂逐渐增加剂量，并更谨慎而频繁地监测INR，调整剂量，出院前使其维持于4.5 mg。随访过程中发现患者INR前期波动较大，多次＞3.0，建议到本院复查，并在医师的指导下，调整剂量，目前维持为2.5 mg、3.75 mg交替服用，INR稳定在3.0左右，无出血倾向，INR定为2.0～4.0，因而增加INR监测频率，保持每周1次。对于抗凝治疗的每位患者，应遵循个体化原则，评估2.0～3.0是否其合适的抗凝强度。

3.2 抗凝治疗预防血栓复发和减少出血事件的必要性

DVT的形成与肺栓塞之间存在明显的相关性[5]，肺栓塞的血栓大部分来源于下肢深静脉，约占50%～90%[6]。未经治疗的肺动脉栓塞（PE）死亡率约为30%，但经过充分抗凝治疗后，死亡率可降低至2%～8%[4]。因而抗凝治疗预防血栓复发尤其是PE的发生是十分必要的。本例患者在半年前口服华法林治疗DVT期间，没有规律监测INR。此次主要是因血栓复发入院，出院后，药师定期随访患者，强调定期监测INR的重要性，对其进行抗凝教育，提高患者依从性，至今未因血栓复发再入院，患者对目前治疗满意。口服华法林进行抗凝治疗的主要不良反应为出血并发症，说明书中指出发生率为1%～10%，个体化药学监护以及科学监测INR将有助于减少出血事件的发生。

3.3 INR的监测

华法林的作用是通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。华法林必须等待体内已活化的凝血因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以起效缓慢，需3～7 d才能达到最大药效。华法林剂量的调整应以INR指标为依据，并且患者曾有过华法林过量引起的血尿，应综合考虑在抗凝的同时防止出血。

3.4 药物间相互作用

尿激酶与华法林合用，易导致严重出血，一般是避免合用的，但患者静脉血栓情况严重，可及早将溶栓导管置于血栓内，喷射尿激酶进行局部溶栓治疗。此时合用华法林，需每日监测INR，并密切观察是否有出血现象。当INR超过目标范围并持续上升时，停用华法林并将尿激酶浓度减半。复查造影，侧支建立可，停用尿激酶，并于INR逐渐恢复正常范围后再单独服用华法林。雷尼替丁对肝药酶有抑制作用，可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强，但其抑制作用较西咪替丁轻（与细胞色素P450的亲和力较后者轻10倍）。因而使用抗凝药物的患者需合用H2受体拮抗药时，选择雷尼替丁比西咪替丁更为安全。

3.5 患者教育

3.5.1 指导正确用药方法和剂量。小剂量调整剂量，以0.75 mg为宜，以免INR波动过大；告知患者华法林钠主要有2种不同流通规格，针对青年患者，指导其以剂量告知医师或药师，避免因规格不同造成服用剂量不足或过量；要求患者每日定时服用华法林，一般在每晚8点[7]。

3.5.2 与患者及家属沟通交流，建立信任关系。后续电话随访开展的成功与否，依赖于在院内跟患者及家属的沟通交流，信任关系的建立有利于随访的进行，提高患者长期治疗、规律监测INR的依从性。药师重点根据患者合用药物进行监护，并提出个体化治疗建议。

3.5.3 指导患者及家属做好自我监护。华法林的主要不良反应是延长凝血时间，造成出血，生活中注意观察是否出现出血倾向；如果华法林药效不足，就可能引起血栓复发，也应关注抗凝不足的相关症状，以便及时就医，明确原因。在生活中注意自身的保护：尽量使用软毛牙刷，使用锐器（如刀、剃须刀、指甲刀等）时注意不要弄伤自己等。避免参加过于剧烈的运动，如发生头部或其他部位严重外伤，尽量去医院就诊，进行相关检查，以免内出血，错过治疗。

3.5.4 指导患者及家属了解疾病对药物的影响。肝炎、感染、发热、甲亢等可增强抗凝作用；甲减、糖尿病、高脂血症等可减弱抗凝作用[8]。应及时就医，并告知医师正在服用华法林抗凝治疗。

3.5.5 指导患者及家属了解食物对药物抗凝作用的影响。告知患者及家属，服用期间不要短时间内食用大量含维生素K丰富的食物[9]，应保持较稳定的饮食习惯。

3.5.6 指导患者及家属了解药物对华法林药效的影响。嘱患者服用期间不要随意加用药物，如有需要，请向医师或药师咨询。3.5.7 出院指导。加强与患者及家属的沟通，使其重视DVT后进展为PE的严重性，以及坚持长期抗凝治疗的必要性，了解监测INR的意义及抗凝目标值。将INR结果和剂量记录在随访手册上。外出工作或旅游时，随身携带足够量的药物；戒烟和避免酗酒；患者出院时，强调专家门诊时间、药师联系方式，方便患者就诊与咨询。

[1]郭丹杰，陈 红，吴 淳，等.欧洲心脏病学会急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南[J].中国医药导刊，2001，3（1）：26.

[2]赵 语，聂 绩.临床药师为临床提供药学服务的途径和方法[J].中国药房，2009，20（19）：1 519.

[3]Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al.Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines（8th Edition）[J].Chest，2008，133（6 Suppl）：381.

[4]Torbicki A，Perrier A，Konstantinides S，et al.Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary em-bolism：The task force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J，2008，29（18）：2 276.

[5]Kearon C.Natural history of venous thromboembolism[J].Circulation，2003，107（23 Suppl）：122.

[6]中华医学会呼吸病学分会.肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24（5）：259.

[7]唐凤川.对机械性心脏瓣膜置换患者应用华法林进行药学服务的重要性及相关问题[J].中国药房，2009，20（35）：2 791.

[8]郑 策，梅 丹.影响华法林抗凝血作用的有关因素[J].药物不良反应杂志，2007，9（4）：256.

[9]朱剑萍，赵 蕊.华法林药效的影响因素[J].临床药物治疗杂志，2009，7（3）：55.

Pharmaceutical Care for Anticoagulant Therapy in a Patient with Repeating Deep Venous Thrombosis

ZHENG Shao-fang，HU Yong-fang（Dept.of Pharmacy，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China）ZHENG Shao-fang（Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy，Pharmacy College of Peking University，Beijing 100191，China）

OBJECTIVE：To approach the point of pharmaceutical care for anticoagulant therapy in a patients with repeating deep venous thrombosis（DVT）by clinical pharmacists.METHODS：Pharmacist participated in the formulation of therapeutic regimen，evaluation of anticoagulant efficacy，drug interactions analysis and patient education for application of warfarin.RESULTS：The anticoagulation intension conforming to the condition of patient was determined.The compliance of patient was improved as well as ability of self-management.CONCLUSION：Pharmaceutical care for anticoagulant therapy in patients with DVT and the long-term follow-up can reduce the relapse of DVT and the risk of bleeding.

Deep venous thrombosis；Warfarin；International normalized ratio；Anticoagulant therapy；Pharmaceutical care

R973+.2；R969.3

C

1001-0408（2010）42-4029-03

2010-02-23

2010-03-19）