γ-亚麻酸甲酯包合物的制备及热稳定性研究

郭义明，周 兵，刘艳华，王子忱

(1.吉林省第四人民医院，吉林 长春 130012； 2.吉林大学化学学院，吉林 长春 130021)

γ-亚麻酸甲酯包合物的制备及热稳定性研究

郭义明1，周 兵2，刘艳华2，王子忱2

(1.吉林省第四人民医院，吉林 长春 130012； 2.吉林大学化学学院，吉林 长春 130021)

目的 制备γ-亚麻酸甲酯包合物并考察其热稳定性。方法 用饱和水溶液法制备γ-亚麻酸甲酯β-环糊精的固体包合物，用红外光谱和X-射线衍射技术分析包合物的主-客体分子间相互作用及晶相结构，用热重分析技术考察包合物的热性质。结果 γ-亚麻酸甲酯与β-环糊精可以形成摩尔比为1∶3的包合物，实现了γ-亚麻酸甲酯粉末化，提高了γ-亚麻酸甲酯的热稳定性。结论 包合物可以提高γ-亚麻酸甲酯的热稳定性。

γ-亚麻酸甲酯；β-环糊精；包合物

Abstract：ObjectiveTo prepare the inclusion compound of γ -linolenic acid methyl ester and to study its thermal stability.MethodsThe inclusion compound of γ -linolenic acid methyl ester with β -cyclodextrin was prepared by saturated water solution method.The inclusion compound were analyzed and characterized by infrared ray spectra device(IR)and X-ray diffractometer(XRD)，and its thermal stability was investigated by thermo gravimetric device(TG).ResultsThe optimum mole ratio of β -cyclodextrin and γ -linolenic acid methyl ester in the inclusion compound was 3 ∶1，the powderization of γ -linolenic acid methyl ester in the inclusion compound was realized and its thermal stability was improved evidently.ConclusionThe thermal stability of γ-linolenic acid methyl is increased after encapsulation with β-cyclodextrin.

Key words：γ -linolenic acid methyl；β -cyclodextrin；inclusion compound

γ-亚麻酸是人体细胞生物膜的构建成分之一，是合成人体内必需的生命物质前列腺素及其衍生物的前体，具有调血脂、抗血栓、抗脂质过氧化、增强胰岛素作用等重要的生理活性，在医疗、保健和化妆品工业中广泛应用，临床上主要用于治疗心脑血管疾病、糖尿病、肥胖症等。γ-亚麻酸的化学结构为全顺式6，9，12-十八碳三烯酸，通常以 γ-亚麻酸甲酯（Gamma-linolenic acid methyl，GLAM）或γ-亚麻酸乙酯的形式应用[1]，由于结构中含3个不饱和双键，对热敏感，极易氧化为饱和脂肪酸而降低其生物活性，在实际应用中受到很大的限制。市售的γ-亚麻酸制剂主要有软胶囊和乳液，稳定性不理想，需要靠添加抗氧化剂来提高其稳定性，影响了其储存和使用。利用环糊精包合技术来改善γ-亚麻酸的稳定性并使液态的γ-亚麻酸甲酯粉末化，有利于改善其剂型并扩大应用范围[2-3]。本试验研究了γ-亚麻酸甲酯β-环糊精（β-CD）包合物的制备工艺和方法，用红外光谱和X-射线衍射技术探讨了包合物的主-客体分子间相互作用及晶相结构，用热重分析法分析了包合物的热性质，确定了γ-亚麻酸甲酯与β-CD形成包合物的最佳物质量比，实现了液态油性的γ-亚麻酸甲酯粉末化，提高了γ-亚麻酸甲酯的热稳定性，报道如下。

1 仪器与试药

Shimadazu FTIR-8400S型红外光谱仪（IR）；Shimadazu XRD-6000型X-射线粉末衍射仪（XRD）；Metller toledo TGA/SDTA851e型同步热分析仪（TG）。γ-亚麻酸甲酯（C19H32O2）参照文献[4]的方法合成；β-CD[（C6H10O5）7]，上海化学试剂公司生产，经去离子水重结晶两次，80℃干燥至恒重后使用；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 制备

取2.5%的β-CD水溶液200 mL，置50℃恒温水浴中，在磁力搅拌器搅拌及氮气保护下缓缓加入乙酸乙酯溶解的γ-亚麻酸甲酯1 mL（50%，V/V），连续搅拌反应2 h。溶液由透明变为乳白色，置冰箱中冷藏12 h，抽滤，滤出物用蒸馏水洗涤3次，50℃真空干燥4 h，再用乙酸乙酯洗涤3次后挥干，得白色疏松状包合物粉末。按 β-CD 与 γ -亚麻酸甲酯摩尔比分别为 1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1的比例投料，分别制备不同的包合物。结果当摩尔比为1∶1和2∶1时，抽滤后滤纸上留有明显的油状物痕迹，产物干燥后分散状态不好，有γ-亚麻酸甲酯的特殊气味，表明γ-亚麻酸甲酯过量，包络反应不完全；当摩尔比分别为3∶1，4∶1，5∶1时，抽滤后滤纸上均没有油状物痕迹，产物干燥后为疏松状白色粉末，分散性好，显示β-CD与γ-亚麻酸甲酯的摩尔比为3∶1时即形成了理想的包合物。

2.2 表征

分别用红外光谱仪、X-射线粉末衍射仪测定待测试验样品的IR图谱、XRD图谱。结果见图1及图2。IR分析表明，γ-亚麻酸甲酯被包络进β-CD腔内，形成了不同于二者物理混合的新物相，即包合物。XRD分析显示，包合物有着与单一主-客体不同的晶相结构。

2.3 热稳定性考察

用热分析仪（TG）测定试验样品的TG曲线。结果见图 3。可见，γ-亚麻酸甲酯β-CD包合物比γ-亚麻酸甲酯与 β-CD的物理混合物热稳定性明显提高。

3 讨论

β-CD为环状锥形分子，其端口直径、空腔深度和体积分别为0.78 nm、0.78 nm和0.346 nm3[5]。1个β-CD非极性空腔最多只能包络6个碳原子的直链烷基（长度为0.78 nm，体积为0.189 nm3），当直链烷基的长度大于β-CD的空腔深度，烷基链就会在空腔内发生一定的绕曲[6]。γ-亚麻酸甲酯的长度大约与3个β-CD空腔深度相匹配，由于烷基链中的不饱和双键具有刚性线形结构，因此其绕曲的部分只能发生在直链两端的饱和碳链上。根据上述理论分析，β-CD与γ-亚麻酸甲酯应该可以形成3∶1摩尔比的包合物，与本试验结果相符合。

图1显示，物理混合物的吸收峰呈现β-CD与γ-亚麻酸甲酯吸收峰的叠加，而包合物中客体γ-亚麻酸甲酯的吸收峰有很小的位移，峰强度明显减弱，峰形变宽，715，1172，1743，2927，3013 cm-1处的峰保持不变，1 435 cm-1和2 857 cm-1处的峰在包合物中消失，由此可判断γ-亚麻酸甲酯已被包络进β-CD腔内，形成了新的物相。此外，γ-亚麻酸甲酯的其他红外吸收峰都在形成包合物后发生了改变，说明随着γ-亚麻酸甲酯整个分子进入β-CD后，客体分子的振动和转动受到了主体分子的阻碍。包合物与物理混合物的红外光谱的明显差异表明，尽管客体分子的振动被主体分子部分掩蔽，红外光谱仍能清晰地反映出形成包合物前后微环境的变化。

图2显示，包合物的衍射图与β-CD及相应的物理混合物衍射图的衍射峰型明显不同，β-CD的2个特征衍射峰分别出现在2 θ为12.9°和18.2°，且在混合物衍射图的相应位置均出现了，与β-CD相比，图形基本一致，只是由于γ-亚麻酸甲酯的屏蔽作用使其强度略有减弱。上述特征峰在包合物衍射图中未出现，与图2 A相比，图2 C在2 θ为8.8°和20.8°左右出现了2个新的衍射峰，完全不同于β-CD及其混合物的衍射峰型，可视为是包合物的主要特征峰。由图2可见，A和C均有0.75 nm(2 θ=12°左右)的衍射峰，此衍射峰的 d值相当于β-CD的内腔高度，表明形成包合物后β-CD的内腔结构不发生变化，并呈现出明显的晶体结构周期。由于β-CD与γ-亚麻酸甲酯形成3∶1的包合物，则将混乱的β-CD分子“串联”起来，形成较明显的轴向结构周期，同时，随着轴向结构周期的加强，在其他方向的衍射峰削弱或消退。在晶体状态下，β-CD分子有“笼型”和“通道型”两种堆积结构。在“通道型”堆积结构中，β-CD分子在轴向依次堆积，形成长长的内腔通道，并具有“头头”或“头尾”两种排列方式。上述结果表明，γ-亚麻酸甲酯与β-CD形成包合物后已构成新的物相，包合物有着与单一主-客体不同的晶相结构，β-CD的腔壁对γ-亚麻酸甲酯的不饱和键起到了屏蔽作用。

从图3可以看出，混合物在90℃附近开始分解，而包合物的最初分解温度在270℃，二者的初始分解温度有明显的差别。这一结果充分显示，γ-亚麻酸甲酯β-CD包合物的形成使主-客体分子的热稳定性大大提高，分解温度向高温区迁移。因此，制备γ-亚麻酸甲酯β-CD包合物不仅实现了液态油性的γ-亚麻酸甲酯粉末化，且对提高γ-亚麻酸甲酯的热稳定性有十分明显的作用，为进一步扩大γ-亚麻酸的应用奠定了基础。

[1]赵晓燕，马 越.亚麻酸的研究进展[J].中国食品添加剂，2004（1）：27-30.

[2]游 剑，崔福德，李青坡，等.固体粉末化技术在液态油性中药中的研究与应用[J].中国中药杂志，2004，29(1)：7-10.

[3]汪 洋，徐庆弟.包合技术在中药药剂学中的应用[J].中国药房，2008，19（3）：226-228.

[4]郭义明，王 虹，郭 宇.γ-亚麻酸乙酯的合成研究[J].中国生化药物杂志，2004，25(2)：88-90.

[5]Szejtli J.Cyclodextrins and their inclusion complexes[M].Budapest：Akademiaikiado，1982：95.

[6]Tanford C.The hydrophobic effect：formation of micelles and biological membranes[M].New York：Wiley，1980：51.

Preparation of Inclusion Compound of γ－Linolenic Acid Methyl Ester and Study on Its Thermal Stability

Guo Yiming1，Zhou Bing2，Liu Yanhua2，Wang Zichen2
(1.Fourth People’s Hospital of Jilin Province，Changchun，Jilin，China 130012； 2.College of Chemistry，Jilin University，Changchun，Jilin，China 130021)

TQ460.6

A

1006－4931(2010）02－0023－02

郭义明，主任药师，博士，研究方向为纳米药物制备，（电话）0431-85182616-8032（电子信箱）guoym86@yahoo.com.cn。

2009－02－25）