硫酸奈替米星注射液的处方和工艺对产品质量的影响

李印秋，张丽宝，李 冰，黄桂华

(1.山东大学药学院，山东 济南 250100； 2.山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255005)

硫酸奈替米星注射液的处方和工艺对产品质量的影响

李印秋1，2，张丽宝2，李 冰2，黄桂华1

(1.山东大学药学院，山东 济南 250100； 2.山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255005)

目的 查找硫酸奈替米星注射液的处方和工艺中影响产品质量的关键因素，为生产提供指导。方法 采用L8(27)正交试验设计，考察处方因素抗氧剂用量和工艺因素灭菌温度、药液pH、空气中O2、生产时间、滤器材质对硫酸奈替米星注射液质量的影响。结果 灭菌温度和空气中O2对硫酸奈替米星注射液的质量有显著影响，生产时间有一定的影响，其他因素影响较小。结论 生产过程中应对硫酸奈替米星注射液质量有显著影响的灭菌温度和空气中O2进行严格控制，对生产时间也应进行控制。

硫酸奈替米星；正交试验；注射剂；灭菌温度

Abstract：ObjectiveTo investigate the key factors influencing the quality of product in the medical prescription and manufacturing process of Netilmicin Sulfate Injection for providing some directions for the production.MethodsTo explore the influence of the antioxidant dosage as well as the sterilization temperatures，the PH value，the O2in the air，productive time and the filter's material on the quality of Netilmicin Sulfate Injection by using the L8(27)orthogonal experiments.ResultsAmong the considered factors influencing the quality of Netilmicin Sulfate Injection，the sterilization temperatures and the O2in the air had significant effects，and the productive time also had some effects while others had relatively little effects.ConclusionIn the process of production，the sterilization temperatures and the O2in the air should be strictly controlled and the productive time should also be considered.

Key words：Netilmicin Sulfate Injection；orthogonal experiment；injection；sterilization temperature

硫酸奈替米星为一半合成的氨基苷类广谱抗生素，具有广泛的抗微生物作用，主要针对革兰阴性杆菌和少数革兰阳性菌[1]。硫酸奈替米星注射液生物利用度高，对耳和肾的毒性较低，耐受性好，因此临床应用广泛[2]。由于硫酸奈替米星易溶于水，对热、光不稳定，注射剂制备和储存过程中易变色[3]。本试验采用正交试验设计，考察了处方和制备工艺中影响产品质量的因素，报道如下。

1 仪器与试药

WZZ-1型自动指示旋光仪（上海物理光学仪器厂）；pHS-3C型pH计(上海精密科学仪器有限公司)。硫酸奈替米星（无锡山河集团祈福制药有限公司，批号为20090201C)；焦亚硫酸钠（上海四赫维化工有限公司，批号为081001)；依地酸二钠（上海试剂一厂，批号为20070102）；活性炭（上海活性炭厂有限公司，批号为0851103）。

2 方法与结果

2.1 含量测定方法

溶液配制：称取硫酸奈替米星标准品约2.1 g，精密称定，置25 mL量瓶中（约相当于每mL含硫酸奈替米星50 mg），加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。样品溶液即供试品溶液。

测定方法：在相同温度下，用长度1 dm的旋光管测水溶液校零，然后分别测定对照品溶液和供试品溶液的旋光度，二者比较，计算即得供试品溶液的含量。

2.2 处方和制备工艺

处方：硫酸奈替米星50.0 g（以奈替米星计），焦亚硫酸钠适量，依地酸二钠0.1 g，0.1 mol/L的氢氧化钠溶液适量，注射用水加至1 000 mL。

制备工艺：量取800 mL注射用水，依次加入处方量的硫酸奈替米星、依地酸二钠、焦亚硫酸钠，搅拌，全部溶解；用0.1 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至规定要求，加注射用水至1 000 mL；加入1 g活性炭，搅拌30 min，精滤至药液澄清，灌封于2 mL安瓿瓶中，灭菌30 min。

2.3 正交试验优化制备工艺

通过预试验及查阅文献，发现硫酸奈替米星注射液受空气中O2、pH及温度[4]等因素影响较大，结合生产实际情况，将灭菌温度（因素A）、抗氧剂焦亚硫酸钠用量（因素C）、空气中O2（因素C）、pH（因素D）、生产时间（因素E）以及与药液直接接触滤器的材质（因素F）作为考察因素，因素水平见表1。选用L8(27)正交试验设计方案，以硫酸奈替米星的标示百分含量作为评价指标，优化最佳制备工艺。正交试验结果见表2，方差分析结果见表3。

表1 因素水平表

表2 L8(27)正交试验结果

表3 方差分析结果

2.4 稳定性试验

通过以上试验发现，试验1结果最好。按照试验1的处方和工艺条件进行试验，将样品放置在40℃烘箱中加速考察，分别于1，2，3，6个月时进行质量检测，检测指标包括溶液颜色、pH、可见异物、标示百分量。结果见表4。

表4 硫酸奈替米星注射液加速试验考察结果

3 讨论

由表3可见，温度和空气中O2的 F值分别为2 177.78和368.67，均大于 F0.95(1，1)=161，说明温度和空气中O2对硫酸奈替米星注射液稳定性的影响显著。灭菌温度升高，药液标示百分含量明显下降，溶液颜色明显变深，也造成了溶液pH的不稳定。分析其原因，可能是与硫酸奈替米星分子中的不饱和键有关[5]。因此，在生产过程中通过控制配液温度、调节适宜的pH、封口之前通入N2、控制生产时间等措施，以保证产品质量。结果表明，筛选后制订的处方和工艺条件，经过6个月的初步稳定性考察，样品质量稳定，各项指标符合质量要求。

[1]吴 燕，郭成明，袁雯玮.氨基糖苷类抗生素分析方法进展[J].天津药学，2005，17（1）：46-48.

[2]魏 青，范瑞泉，陈铁江，等.国产硫酸奈替米星注射液的毒理学评价[J].华南预防医学，2005，31（3）：45-46.

[3]戈延如，曹恒杰，姜树红，等.硫酸奈替米星葡萄糖注射液的初步稳定性考察[J]. 江苏大学学报(医学版)，2009，19（2）：132-134.

[4]吴 鹰，江腊梅，姜 潇.影响注射用硫酸奈替米星稳定性因素的考察[J].山东医药工业，2001，20（2）：16-17.

[5]董子垣.硫酸奈替米星注射剂的变色问题[J].中国抗生素杂志，1999，24（2）：150-151.

Influence of Medical Prescription and Manufacturing Process of Netilmicin Sulfate Injection on Quality of Product

Li Yinqiu1，2，Zhang Libao2，Li Bing2，Huang Guihua1
(1.School of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan，Shandong，China 250100；2.Shandong Xinhua Pharmaceutical Co.，Ltd.，Zibo，Shandong，China 255005）

R978.1+2；TQ460.6

A

1006－4931(2010）02－0045－02

李印秋，女，在职研究生；黄桂华，女，硕士生导师，本文通讯作者，（电子信箱）hgh2003@126.com。

2009－10－19）