不同剂量阿托伐他汀的降脂效果观察

焦仁福，孙志军

高脂血症是冠心病的危险因素之一，调整血脂能防止斑块破裂，减少冠心病致死率和致残率[1]。阿托伐他汀属于3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的代谢清除，从而降低血中总胆固醇（TC）、LDL-C水平，为治疗冠心病的基础用药。本临床研究笔者旨在对比观察使用大剂量（40 mg/d）、中剂量（20 mg/d）与小剂量（10 mg/d）阿托伐他汀后血脂的浓度，分析其与调脂疗效的相关性，观察三组剂量对冠心病患者降脂及临床心脏事件的影响，同时观察药物使用的安全性。现报告如下。

表 1 三组治疗前后血脂检测结果（±s，mmol/L）

表 1 三组治疗前后血脂检测结果（±s，mmol/L）

与治疗前比较，*P＜0.05；与小剂量组比较，△P＜0.05

组别 TC TG HDL-C LDL-C大剂量组治疗前 5.66±1.04 1.85±1.00 1.14±0.53 2.76±0.87治疗后 1 周 5.01±0.98 1.57±0.83 1.15±0.54 2.41±0.73治疗后 4 周 4.36±0.91* 1.35±0.71* 1.17±0.56 2.30±0.69治疗后 12 周 3.91±0.70* 1.30±0.54△ 1.19±0.57* 2.12±0.57*△治疗后 24 周 3.75±0.67* 1.30±0.47* 1.22±0.55* 1.96±0.50*△中剂量组治疗前 5.70±1.07 1.82±1.03 1.10±0.52 2.78±0.89治疗后 1 周 5.05±1.01 1.62±0.89 1.09±0.56 2.53±0.80治疗后 4 周 4.80±0.81* 1.50±0.72* 1.11±0.56 2.41±0.71治疗后 12 周 4.36±0.73* 1.43±0.68* 1.15±0.53* 2.20±0.64*治疗后 24 周 3.82±0.71* 1.35±0.54* 1.18±0.51* 2.04±0.51*△小剂量组治疗前 5.62±1.02 1.87±0.97 1.12±0.54 2.75±0.91治疗后 1 周 5.12±0.98 1.65±0.82 1.10±0.58 2.54±0.82治疗后 4 周 4.87±0.86 1.57±0.74 1.16±0.56 2.46±0.74治疗后 12 周 4.65±0.73* 1.50±0.68* 1.15±0.57 2.40±0.67治疗后 24 周 4.47±0.79* 1.44±0.60* 1.14±0.60 2.35±0.61*

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择2005-05～2008-11来笔者所在医院门诊或住院疗养的临床诊断为冠心病的患者130例 （均符合WHO诊断标准），随机分为3组。入选标准：①血清TC≥

4.68 mmol/L，LDL-C≥2.6 mmol/L；②年龄>18周岁。排除标准：①继发性高脂血症；②糖尿病、肝肾功能不全、近期急性肝炎；③甲状腺机能抵下、低蛋白血症、恶性肿瘤；④合用抗凝药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮等；⑤近期（6个月内）有心肌梗死或脑卒中；⑥酗酒史；⑦他汀类药物过敏。如果血清总胆固醇（TC）＜2.6 mmol/L；服药期间出现肌痛同时肌酸激酶（CK）≥正常高限5倍、天门冬酸氨基转移酶（AST）≥正常高限3倍、肌酐≥221 μmol/L需停药。三组治疗前血脂水平（TC、LDL-C、HDL-C、TG）比较无统计学差异（P＞0.05，表 1）。

1.2 分组及治疗方法 大剂量（40 mg/d）组42例，男22例，女 20 例；年龄（56.3±7.2）岁；体重（65.1±7.8） kg，血压（134±10.4/84.5±11.6） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；其中心肌梗死（MI）12 例，不稳定心绞痛（UAP）18 例，稳定心绞痛（SAP）12例。 中剂量（20 mg/d）组 44 例，男 26 例，女 18 例；年龄（57.6±8.1）岁；体重（64.9±8.5） kg，血压（134.9±12.0/83.8±12.2） mmHg；其中MI 13例，UAP 20例，SAP 11例。 小剂量（10mg/d）组44例，男 25 例，女 19 例；年龄（56.8±8.3）岁；体重（65.6±9.1）kg，血压 （135.2±11.3/85.0±10.9） mmHg； 其中 MI 15 例，UAP 19例，SAP 10例。三组治疗前性别、年龄及血压水平比较无统计学差异（P>0.05）。入选的所有患者不管之前是否服用调脂药，分组后立即分别给与阿托伐他汀（辉瑞公司提供，商品名立普妥）10、20、40 mg/d进行治疗；余均按常规处理，包括给予抗血小板、硝酸酯类、ACEI及β受体阻滞剂等。建立随访档案，电话联系，专人随诊；测血脂水平、肝、肾功能、CK，记录用药后的依从性、药物相关的不良反应、发生冠状动脉事件等情况，随访半年。血标本采集及检测：分别在用药后第1、4、12、24 周空腹 12 h 后于 8：00～9：00 抽取患者外周血。

1.3 观察指标 ①病史、一般体格检查；②血脂改善情况，包括 TC，HDL-C，LDL-C，TG；③冠心病事件发生情况，包括心绞痛发作次数，心肌梗死、心原性猝死等心血管事件的发生；④药物不良但应等。

1.4 统计学分析 采用SPSS12.0统计学软件，对本实验的技术资料进行χ2检验，所有剂量数据均使用均数±标准差±s）表示，进行两样本间t检验。

表 3 三组服药后不良反应发生情况比较

2 结果

2.1 心血管事件发生情况 三组患者服药依从性良好，用药至24周，大剂量组失访5例（含因肝损害停药3例，不能依从2例），失访率为11.90%；中剂量组失访4例（含因肝损害停药3例，不能依从1例），失访率为9.09%。小剂量组失访3例 （含因肝损害停药2例，不能依从1例），失访率为6.82%。各剂量组治疗前心绞痛发作次数比较差异均无统计学差异（P＞0.05），各剂量组治疗前后心绞痛发作次数比较差异均有统计学差异（P＜0.05），三组间治疗后心绞痛发作次数比较具有统计学差异（分别P＜0.01，P＜0.05，表 2），大剂量组、中剂量组和小剂量组非致死性心肌梗死分别为1例、2例和2例，致死性心肌梗死为0例、1例和1例，心源性猝死为1例、0例和1例。

表 2 各剂量组治疗前后24 h心绞痛发作次数比较±s）

表 2 各剂量组治疗前后24 h心绞痛发作次数比较±s）

与治疗前比，*P＜0.05；与小剂量组比较，△P＜0.05

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2.2 血脂水平的变化 患者服用阿托伐他汀1、4、12、24周时的血脂水平变化见表1，三组TC、TG、LDL-C呈下降趋势，HDL-C呈上升趋势。患者用药12周大剂量组TC及LDL-C值比小剂量组明显降低 （分别P＜0.01，P＜0.05），24 周大、中剂量组TG值比小剂量组降低，HDL值比小剂量组升高，但无明显差异（P＞0.05），大、中剂量组患者 4、12、24 周 TC、TG及12、24周LDL-C与治疗前比较均明显降低（分别P＜0.01，P＜0.05），HDL 值明显升高（P＞0.05）。 小剂量组患者 12、24 周TC、TG及LDL-C与治疗前比较均明显降低 （分别P＜0.01，P＜0.05），HDL 值无明显差异（P＞0.05）。

2.3 三组安全性的比较 使用阿托伐他汀后1、4、12、24周两组的不良反应情况见表3：患者服药后1、4、12周，小剂量组ALT异常者比大、中剂量组发生比例明显少（P＜0.05），24周后三组无统计学差异（P＜0.05）。多数ALT异常＜3倍正常值，观察后恢复正常。而大剂量组有3例占7.1%、中剂量组有2例占4.5%、小剂量组有2例占4.5%患者ALT升高＞3倍正常值，需停药。三组ALT升高＞3倍者无统计学差异。三组各有2例肾功能异常，无需停药。肌酐及CK改变在三组患者无显著性差异。胃肠道反应及精神状况出现亦无统计学差异，表明服用阿托伐他汀40 mg/d、20 mg/d是安全的，在严密监测下，对高危患者可以使用20～40 mg/d阿托伐他汀。

3 讨论

冠心病（CHD）是多危险因素所致的慢性疾病，血脂异常是最重要的独立危险因素。近年来，大规模临床试验证实，降低LDL-C是冠心病防治中最有效的一项措施，他汀类药物是目前最强效降低LDL-C的药物，同时也可提高HDL-C，明显降低心血管事件的发生率[2]。作为他汀类调脂药，阿托伐他汀主要通过抑制HMG-CoA还原酶以及上调肝细胞LDL受体，增加血中LDL的清除来降低胆固醇和LDL-C，对TG也有一定降低作用，对于HDL-C则有轻度升高作用。但目前国内外的研究都表明冠心病患者血脂达标率较低[3，4]。究其原因多为担心较大剂量他汀类使用会产生不良反应，出现用药剂量保守等问题。多中心协作研究结果显示，国内应用他汀剂量偏小，使用阿托伐他汀10 mg/d、20 mg/d的血脂达标率分别为10.7%、58.7%[5]。有研究证实服用阿托伐他汀40 mg/d较目前国内常规使用的10 mg/d剂量能更显著提高患者调脂治疗达标率[6]。本文结果显示，大、中剂量组患者用药24周时，TC、TG及LDL-C值比小剂量组明显降低，HDL值比小剂量组升高，说明大、中剂量组的效果好于小剂量组。他汀类药物除调脂外，尚有抗动脉粥样硬化（AS）作用，可稳定斑块，改善内皮功能，抑制脂蛋白氧化、抗感染、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，使冠心病事件减少。本研究使用阿托伐他汀40 mg/d、20 mg/d剂量时，不良反应轻微，与10 mg/d剂量相比同样安全；转氨酶异常多在服药开始前12周，1～4周为高峰期；AST升高1～3倍，均为一过性，无需停药，观察1周后恢复正常。提示在服药早期阿托伐他汀对肝功能的影响与使用剂量大小有关，但服药24周后无统计学差异。结合上述结果，笔者推荐使用20 mg/d阿托伐他汀作为冠心病降脂治疗的常规剂量，其降脂疗效好，安全性好，医疗费用适中，可在临床推广应用。

[1]赵水平.冠心病整体防治中他汀类药的重要地位[J].中华心血管病杂志，2004，32（1）：379-381.

[2]高润霖.他汀类药物在急性冠状动脉综合征的应用[J].中华心血管病杂志，2003，31：635.

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[5]李建勇，胡大一，仝其广，等.中国医师血脂异常防治知识调查[J].华内科杂志，2005，44：461-463.

[6]董少红，温隽珉，罗林杰，等.阿托伐他汀40mg对急性冠状动脉综合征介入术后患者的影响[J].中华心血管病杂志，2006，34（4）：353-356.