吡贝地尔治疗帕金森病晚期运动并发症的临床研究

肖桂荣, 孙新芳, 朱仁洋, 章燕幸

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经系统变性疾病,多发生于中老年人,是由于脑内黑质多巴胺能神经元丢失引起的多巴胺缺乏所致[1]。目前主要是应用左旋多巴结合多巴脱羧酶抑制剂等对症治疗。初期疗效显著,但长期治疗疗效减退,还会导致症状波动、异动症等运动并发症及精神障碍等非运动症状,严重影响患者的生活质量,治疗非常棘手。吡贝地尔是一种非麦角类缓释型多巴胺受体激动剂,可以直接作用于纹状体多巴胺受体,缓解 PD的症状。过去在 PD初期使用吡贝地尔治疗的研究较多,但对于治疗晚期并发症的研究较少,本研究旨在系统评价吡贝地尔在治疗PD晚期运动并发症的疗效及安全性,为晚期PD患者临床优化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选择 2007年 1月 ～2009年 12月我院神经内科门诊及住院患者 32例,诊断参照 2003年英国脑库原发性 PD的诊断标准,排除继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征、曾行脑立体定向手术、精神分裂症、神经安定剂恶性综合征、非创伤性横纹肌溶解症、癫痫发作或有药物滥用及合并严重的心、脑、肝、肾脏疾病的患者。本文 32例患者均经复方左旋多巴治疗后出现症状波动、异动症等运动并发症的原发性 PD患者,其中男性 17例,女性 15例;年龄 55～84岁,平均 66.2±8.0岁;病程 4～22年,平均 8.8±3.9年。复方左旋多巴用量 375～750mg/d,用药时间 3.5～15年,其中 6例曾使用溴隐亭。32例患者中 16例出现疗效减退,6例出现“开-关”现象,5例出现剂峰异动症,2例出现双向异动症,小腿痛性痉挛 3例。发病年龄小于 65岁 10例,18例病程超过 5年。23例复方左旋多巴用量达 750mg/d。

1.2 治疗方法 复方左旋多巴包括左旋多巴/卡比多巴(息宁)和左旋多巴/苄丝肼 (美多巴)2种,比例均为200∶50,每片 250mg,根据疗效调整剂量,维持最低有效剂量。所有患者在原有治疗基础上加用吡贝地尔片(法国施维雅制药公司),起始剂量 50mg/d,一次口服,症状改善不满意且能耐受的 1w后可加至 100mg/d,分 2次口服,待患者症状改善达到稳定,则该剂量作为维持剂量,若副作用明显则减量,严重者停药。本组患者吡贝地尔每日剂量 50～150mg,疗程 12w。已经服用盐酸苯海索、金刚烷胺的患者,继续服用。

1.3 疗效判定 由神经科医生对所有患者治疗前及治疗后进行统一 PD评定量表(UPDRS)评分,其中 UPDRSI评价精神、行为、情绪;UPDRSII评价日常生活活动能力;UPDRSIII评价运动功能;UPDRSIV评价症状波动、异动症等运动并发症,对出现“开-关”现象的评价“开”及“关”期时间。

1.4 疗效评价 有效率采用治疗前UPDRS总分 -治疗后 UPDRS总分/治疗前 UPDRS总分 ×100%。治疗后UPDRS总分较治疗前 UPDRS总分减少 30%以上者为明显改善;减少 5%～29%为改善;减少 5%及其以下者为无效[2]。

1.5 安全性评估 主要是药物的不良反应,评估治疗前后血、尿常规,肝功能,肾功能,心电图,卧或立位血压及心率的变化,认知功能采用简易精神状态检查量表(Mini-MentalStateExamination,MMSE)。

1.6 统计学分析 数据采用SPSS18软件进行统计处理,计量资料以±s表示,治疗前、后 UPDRS、MMSE采用配对 t检验,以 P＜0.05具有统计学意义。

2 结 果

临床疗效:治疗 12w后,患者复方左旋多巴维持剂量在250～500mmg/d,每日平均减少 105.45mg。患者症状均有不同程度改善,治疗后总有效率(明显改善 +改善)为 71.9%。UPDRS评分(见表1):治疗后 UPDRS总分均值较治疗前降低 11.34分,差异具有统计学意义(P＜0.01)。其中 UPDRSIV(运动并发症)评分变化均值下降 1.41分,治疗后“开”期大约增加 1.8h,“关”期缩短 1.75h,治疗 4w后即出现以上变化。UPDRSIII(运动功能)评分较治疗前的均值下降 7.48分;UPDRSII(日常生活活动)评分变化均值下降1.78分。非运动症状 UPDRSI(精神、情绪、行为)评分变化均值下降 0.67分。差异均具有统计学意义(P＜0.01)。

表1 吡贝地尔治疗前后 UPDRS及 MMSE评分的比较(n=32,±s)

表1 吡贝地尔治疗前后 UPDRS及 MMSE评分的比较(n=32,±s)

*P＜0.01

54.78±13.162.63±1.0212.84±3.8536.61±9.462.70±0.969.19±2.143.61±1.1325.09±3.7743.44±13.131.95±1.12111.06±3.9929.13±9.331.30±0.8510.98±2.581.86±0.8626.38±3.498.349*0.199*7.499*6.036*13.223*-11.569*12.174*-5.571*

安全性评估:治疗 12w有 4例出现恶心、食欲不振、腹胀、便秘等消化道症状,经加用胃动力药物症状改善,3例出现头晕,未出现体位性低血压。心电图及各项实验室检查均无异常改变。治疗后 MMSE评分均值提高 1.28分,与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨 论

帕金森病的运动障碍源于黑质多巴胺神经元的缺失[1]。迄今虽然无治愈的措施,但左旋多巴作为多巴胺的前体可改善临床症状,仍然是治疗帕金森病应用最广泛的药物。然而,这类药物半衰期短,血浆药物浓度的波动,易对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲式的刺激,从而导致运动并发症的产生,并且左旋多巴的长期应用往往导致疗效的下降,影响此类药物的临床应用。随着疾病进展,以及药物不良反应的影响,有 60%～80%的帕金森病患者逐渐发生运动并发症[3],为避免上述缺陷,多巴胺受体激动剂已经得到了长期的驻足。

吡贝地尔是烷氧基苯甲基-4-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物[4],是一种缓释型多巴胺受体激动剂,作用于 D2、D3受体[5],血药浓度稳定,能避免对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲式的刺激,达到持续性提高多巴胺受体的兴奋性,从而提高受体与多巴胺结合的水平,恢复乙酰胆碱和多巴胺系统间的平衡。

目前,早期PD的药物治疗的一个重要的新发展是在应用多巴胺制剂之前应用多巴胺受体激动剂作为一线治疗[6]。Feigenson等[7]最早报道单药使用吡贝地尔治疗早期 PD,明显改善 PD的症状。但对于吡贝地尔能够改变 PD晚期运动并发症的系统研究不多。本研究显示,吡贝地尔治疗 12w后,晚期PD患者的症状均有不同程度改善,治疗后总有效率达 71.9%,复方左旋多巴的日平均用量减少 105.45mg,UPDRS总分下降 11.34分,UPDRSIV(运动并发症)评分变化均值下降 1.41分,治疗后“开”期大约增加 1.8h,“关”期缩短 1.75h,治疗 4w后即出现以上变化。从而表明,吡贝地尔对 PD晚期运动并发症有效,可以减少复方左旋多巴的用量,这与文献报道一致[8～10]。

原发性 PD的非运动症状表现也非常突出,其中抑郁是引起 PD患者生活质量下降的独立危险因素[11],一项来自悉尼的多中心研究显示,PD患者左旋多巴抵抗症状中,抑郁约占 50%[12],本组患者加用吡贝地尔后 UPDRSI(精神、行为、情绪)评分下降,抑郁症状改善,可能与其对激活额叶及边缘系统 D3受体有关。PD患者常合并认知功能障碍,约 1/3的PD合并痴呆[13]。本研究显示 MMSE评分治疗后较治疗前提高,表明吡贝地尔可以改善PD的认知功能。

本研究显示,吡贝地尔治疗PD不良反应发生率低,主要表现恶心、食欲下降、头晕等,加用胃动力药物后明显减轻胃肠道的不良反应,治疗前后各项实验室指标及心电图检查均无异常。

综上所述,对于经左旋多巴替代疗法治疗出现运动并发症的晚期PD患者,联合应用吡贝地尔不仅能改善运动并发症,同时对运动功能和非运动症状均有较好的疗效,副作用小,值得在临床中应用。

[1] Perachon S,Schwartz JC,Sokoloff P.Functional potenciesof new antiparkinsonian drugs at recombinant human dopamine D1,D2and D3 receptors[J].Eur J Pharmacol,1999,366(2-3):293-300.

[2] 谢雪娇,贾少微,吴子明,等.君复康胶囊治疗帕金森病的临床研究[J].中国老年学杂志,2006,26;919-920.

[3] 闫卫红,程 焱.吡贝地尔治疗帕金森病的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2005,10:853-855.

[4] Uslu B,Ozkan SA.Electroanalytical characteristics of piribedil and its differential pulse and square wave voltammetric determination in pharmaceuticals and human serum[J].J Pharm Biomed Anal,2003,31(3):481-489.

[5] Corrodi H,Fuxe K,Ungersted U.Evidence for a new type of dopamine receptor stimulating agent[J].J Pharm Pharmacol,1971,23:989-991.

[6] Lebrun FC,Borg M.Choosing the right dopamine agonist for patients with Parkinson's disease[J].Curr Med Res Opin,2002,18(4):209-214.

[7] Feigenson JS,Sweot RD,McDowell FH.Piribedil:It's synergistic effect in drug regimens for Parkinsonism[J].Neurology,1976,26(5):430.

[8] Mentenopolous G,Katsarou Z,Bostantjopoulou S,et al.Piribeditherapy in Parkinson'sdisease[J].Clin Neuropharm,1989,12:23-28.

[9] Salazar TG,Wix RR,Salazar AP,et al.The effectiveness and tolerance of piribedil asadjunct therapy to levodopa in patients with Parkinson's disease:A nine month follow up[J].Rev Neurol,2004,38(8):715-719.

[10] Evidente VG,Esteban RP,Domingo FM,et al.Piribedil as an adjunct to levodopa in advanced Parkinson's disease:The Asian experience[J].Parkinsonism Relat Disord,2003,10(2):117-121.

[11] National Collaborating Centre for Chronic Conditions.Parkinson's disease:national clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care[M].London:Royal College of Physicians,2004.62-64.

[12] Hely MA,Morris JG,Reid WG,et al.Sydney multicenter study of Parkinson's disease:non-L-dopa-responsive problems dominate at 15 years[J].Mov Disord,2005,20:190-199.

[13] Aarsland D,Zaccai J,Brayne C.Asystematic review of prevalence studies of dementia in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2005,20:1255-1263.