减量FLAG方案治疗难治老年急性髓细胞白血病30例临床观察

赵红勉

（河南大学淮河医院血液科，河南开封 475000）

难治性老年急性髓性白血病（AML）是指年龄大于60岁，经2个疗程诱导化疗未能获得缓解的初发急性髓性白血病或者半年内复发的急性髓性白血病以及多次复发的急性髓性白血病患者，该患者通常对多种药物耐药。FLAG方案是目前有效化疗方案之一，该方案中阿糖胞苷是治疗急性髓性白血病的主要化疗药物，阿糖胞苷 （Ara-C）对白血病细胞DNA有直接抑制作用，氟达拉滨（Flu）细胞毒机制主要通过抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，促进细胞凋亡，与Ara-C具有协同作用，可促进Ara-CTP的形成，并增加细胞内Ara-CTP的浓度，使白血病细胞对Ara-C的敏感性增加。G-CSF可通过诱导凋亡的方式加强Ara-C诱导的细胞毒性，同时动员静息的G0期细胞进入G1期。而且可以缩短老年患者由于化疗后骨髓抑制期过长造成的粒细胞缺乏，减少感染的发生。已有许多临床研究证实FLAG方案对多种恶性血液病有效[1-2]。国内外使用标准FLAG方案治疗难治/复发性急性髓细胞白血病的CR率达30%～80%，但骨髓抑制严重，对老年患者骨髓抑制更重，近年来国内相继报道了减量FLAG方案治疗AML的疗效不一，关于在FLAG方案中联合阿糖胞苷的剂量目前在国内尚存争议。但对于老年难治AML报道尚未见到，笔者采用减量阿糖胞苷的FLAG方案治疗难治性老年AML 30例。现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

30例患者均为本院2007年7月～2009年2月的住院患者，均符合难治性老年AML的诊断标准[3]。其中，M15例，M218例，M44例，M53例，30例患者中，男 21例，女 9例；中位年龄60（60～83）岁。合并高血压2例，合并腔隙性脑梗死3例，8例患者接受过2个疗程的诱导化疗未缓解，10例为半年内复发患者，12例为复发2次以上患者。

1.2 治疗方法

Flu 50 mg/d，静脉注射 3～5 d，Ara-C 150 mg/d，静脉滴注5～6 d。氟达拉滨应用前1 d开始应用G-CSF 300 μg/d直至化疗结束。化疗前后血常规、肝肾功能、血凝四项为骨髓细胞学常规检查，化疗前行流式细胞仪免疫分型，骨髓细胞学、染色体检查确诊。化疗期间隔天复查血常规，第1个疗程后，若未达到完全缓解，再进行第2个疗程，2个疗程结束判定疗效。如2个疗程未缓解停用本方案。化疗期间给予水化，补充液体，保证患者尿量每日达2 500 ml以上，同时观察患者心、肝、肾功能，预防多脏器功能不全的发生；静脉应用止吐药；预防感染及抗感染治疗，包括口腔多种漱口水交替漱口、紫外线消毒、住层流室等，同时行血培养，尿或痰培养等寻找感染源。严重贫血及血小板低于20×109/L时给予输血及血小板，血制品为照射过血制品，避免氟达拉滨应用后移植物抗宿主病的发生。

1.3 疗效判断

按《白血病诊断及疗效标准》[3]，根据患者临床表现、外周血象及骨髓象，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）及未缓解（NR）三级，CR+PR 为总有效。

2 结果

2.1 疗效

完全缓解（CR）13 例，部分缓解（PR）6 例，无效（NR）7例，死亡4例，有效率为63.3%。

2.2 不良反应

30例患者均出现明显的骨髓抑制现象，其中15例患者出现发热，ANC降至0.5×109/L，4例并发肺部感染，其中有1例行胸部CT双肺为斑片状、结节状、空洞改变，痰培养、血培养为金黄色葡萄球菌，应用万古霉素治疗好转。5例发热，感染灶不明，应用广谱抗生素治疗15 d体温正常。6例并发尿路感染，20例血小板低于20×109/L，并发脑出血死亡4例。肝损害2例，为一过性肝酶升高。15例出现恶心、食欲缺乏、呕吐等消化道症状，对症处理后好转。所有患者均顺利完成化疗。

3 讨论

近年来，随着社会人口的老龄化，老年白血病的发病率逐渐上升，而老年急性白血病中以AML为主，由于老年白血病已失去了骨髓移植的机会，化疗则成为治疗老年白血病的主要手段。姑息治疗并不能延长生存期。目前由于人们经济条件及生活水平的提高，老年患者及家属对生存期的延长要求也愈来愈高，由于老年患者大部分合并冠心病或高血压、脑梗死、糖尿病等疾病，对大剂量化疗，强烈化疗不能耐受，化疗相关死亡率较高，尤其是骨髓抑制期长，易并发感染，同时由于多脏器功能减退，易出现多器官功能衰竭。而且老年白血病患者多存在遗传学异常，骨髓增生程度低下，多药耐药基因表达，诱导化疗多不易缓解，复发率较高等。虽然近年来随着对白血病发病的分子基础和遗传特性的深入研究，已开发出一些极有发展前途的新药，如治疗急性髓系白血病的抗CD33单抗gem-tuzumab ozogamicin、多药耐药抑制物PSC-833、法尼基转移酶抑制剂zarnestra、ELT-3抑制剂等[4]，可能有望改变老年白血病的疗效及化疗耐受性。但由于这类药物价格昂贵，对于大部分患者很难推广应用。针对以上情况，探讨适合老年难治AML有效、毒副作用相对小的化疗方案是目前的重要问题。

FLAG方案最先由EStey E等报道，标准方案是由Flud 30 mg/m2，1 次/d；Ara-c 2 g/m2，1 次/d， 后者在前者用药后 4 h给药，连用 5 d，G-CSF 300 μg/d，从化疗前 12～24 h 开始连续应用，直到中性粒细胞完全恢复。本资料采用减量Ara-C的FLAG方案化疗难治性老年急性髓性白血病获得有效率为63.3%，出现了4例（7.5%）脑出血死亡，这与老年白血病在原有动脉硬化基础上加上白血病细胞浸润可能有关。所有患者均出现明显的骨髓抑制，但经对症治疗后均明显好转，无一例因骨髓抑制出现并发症死亡。而且与相关的临床报道如AAG、HAG等预激化疗治疗难治复发老年急性髓性白血病的临床疗效相比均较高。如刑海燕等[5]应用AAG方案治疗难治复发及老年急性髓性白血病，有效率为61.5%，祝文娟[6]应用HAG方案治疗老年急性髓性白血病16例，总有效率为43.8%。

总之，减量FLAG方案是治疗难治性老年急性髓性细胞白血病的有效方案[7]，值得临床推广应用。但在本资料临床观察中有1例老年急性髓性白血病患者血小板降低至0×109/L，虽然经输照射过血小板，止血等治疗，0×109/L持续21 d，血小板一直未恢复并发脑出血死亡。复查骨髓细胞细胞学未缓解，原始细胞比例较高，患者血小板低是与氟达拉滨的免疫抑制作用，应用后并发移植物抗宿主病发生有关，还是与患者原始细胞比例较高引起有关。关于减量FLAG方案应用后移植物抗宿主病的发生有待进一步探讨。

[1]Borthakur G,Kantaarjianh,Wang X,et al.Treatmendarabine,cytarabine,and granulocyte colony-stimulating factoresults in improved event-free survival[J].Cancer,2008,11(11):3181-3185.

[2]Bashey A,Liu L,Ihasza,et al.Non-anthracycline basemyeloid leukemia aged 60 orolder[J].LeukRes,2006,30(4):503-506.

[3]张之南，沈悌.血液病诊断与疗效标准[M].3版.北京:科学出版社，2007:116-121.

[4]Burnett AK,MohiteU.Treatmentofolderpatientswith acutemyeloid leu-kemia new agents[J].Seminars inHematology,2006,43(12):96-106.

[5]邢海燕,欧阳建.AAG方案治疗老年及难治复发性急性髓性白血病临床疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复,2007,10(4):470.

[6]祝文娟.HAG方案治疗老年急性髓性白血病16例疗效分析[J].安徽医药,2009,5(5):529-530.

[7]李振丽,王茂生.难治性急性白血病的治疗策略[J].中国医药导报,2006,3(15):70.