金龙胶囊联合 GP方案对晚期非小细胞肺癌患者血清血管内皮生长因子表达和疗效的影响

原超广,李晓峰,宗 红

(1.福建中医药大学,福建 福州 350108;2.泉州市中医院肿瘤科,福建 泉州 362200;3.郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州 450052）

金龙胶囊联合 GP方案对晚期非小细胞肺癌患者血清血管内皮生长因子表达和疗效的影响

原超广1,李晓峰2,宗 红3

(1.福建中医药大学,福建 福州 350108;2.泉州市中医院肿瘤科,福建 泉州 362200;3.郑州大学第一附属医院肿瘤科,河南郑州 450052）

目的探讨金龙胶囊联合GP方案化疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC）患者血清血管内皮生长因子(VEGF）表达、疗效和症状改善的影响。方法将 60例晚期 NSCLC随机分为两组:治疗组 30例,GP方案化疗 +口服金龙胶囊;对照组30例,单纯 GP方案化疗。观察治疗前后两组症状改善情况、实体瘤变化、血清VEGF表达水平变化。结果治疗组症状总改善率为 80.00%、临床获益率为 86.67%、血清VEGF表达水平为(114.66±20.93）ng/L,与对照组症状总改善率 53.33%、临床获益率 63.33%、血清 VEGF表达水平(149.53±27.30）ng/L比较,差异均有统计学意义(P＜0.05）。结论金龙胶囊联合GP方案化疗能进一步降低晚期NSCLC患者血清 VEGF表达水平,从而提高临床获益率,改善中医症状。

非小细胞肺癌;血管内皮生长因子;金龙胶囊;吉西他滨;顺铂

目前,晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC）的一线化疗效果达到了治疗的平台,2个周期 GP方案化疗的客观有效率为 40%～60.3%,临床获益率为 78.2%～85.2%[1-2]。金龙胶囊在抑制肿瘤复发、转移方面有一定的作用,但具体机制尚不十分明确[3]。本文观察金龙胶囊联合 GP方案化疗对NSCLC患者血清血管内皮生长因子 (vascularendothelial growth factor,VEGF）的表达、疗效及症状改善的影响,现将结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料 收集郑州大学第一附属医院肿瘤科2009年8月至2010年6月住院治疗的晚期NSCLC 60例。其中男性 42例,女性 18例;年龄 40～73岁,中位年龄 59岁;鳞癌 26例,腺癌 34例;Ⅲ b期 27例,Ⅳ期33例。两组患者的性别、年龄、病理类型、临床分期等一般情况差异无统计学意义(P＞0.05）。

1.2 病例纳入标准 经病理学确诊为 NSCLC;根据肺癌 TNM分期标准,均为Ⅲb～Ⅳ期;初治患者;发病后至研究结束未应用抗 VEGF靶向治疗;Karnofsky≥60分,心、肝、肾和造血系统功能基本正常,无化疗禁忌症,预计可完成全程治疗;中医辨证分型符合气血瘀滞证主症≥2项,主症:咳嗽不畅、胸闷气憋、胸痛有定处、如锥如刺、大便干结、痰血暗红、口唇紫暗、舌紫暗或有瘀斑、舌苔薄、脉弦或涩。

1.3 药物及试剂 金龙胶囊(北京建生药业有限公司）、盐酸吉西他滨注射液(江苏豪森药业股份有限公司）、顺铂(江苏豪森药业股份有限公司）、人 VEGF ELISA试剂盒(上海富众生物科学有限公司）。

1.4 分组及治疗方法 利用随机数字对照表将 60例NSCLC随机分为两组,每组 30例。对照组给予 GP方案:吉西他滨 1 000 mg/m2,d1,8,静脉滴注;顺铂 25 mg/m2,d1～3,静脉滴注;3周为 1个周期,共用 2个周期。治疗组:在给予相同 GP方案化疗的基础上,给予金龙胶囊 1 g/次,3次 /d,d1～40。

1.5 检测方法及疗效评价标准 抽取患者治疗前 1天和治疗后第 41天清晨空腹外周静脉血 3mL,采用ELISA法检测血清 VEGF表达水平。参照实体瘤的疗效评价标准[4],通过 CT、MRI等检查,评价患者治疗前后病灶的改变,疗效分为 CR、PR、SD、PD,以 CR+PR计算总有效率,以 CR+PR+SD计算临床获益率。参照《中药新药临床指导原则》中肺癌中医临床证候积分评价标准[5],中医症状按无、轻、中、重分别记为 0、1、2、3分;治疗后临床症候积分值比治疗前积分值下降≥2/3为显著改善,积分值下降≥1/3为部分改善,积分无变化及增加者为无改善。以显著改善 +部分改善计算总改善率。

1.6 毒副反应评价 采用 WHO抗癌药物毒副反应评价标准,分为 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。每周期化疗前后复查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图。

1.7 统计学处理 采用 SPSS16.0软件进行分析。计量资料以±s表示,比较采用t检验;计数资料用百分数表示,比较采用 χ2检验。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 中医症状改善情况 两组 60例均完成 2个周期化疗,可参与评价。两组症候主要表现为:咳嗽、咳痰带血丝、胸闷气憋、胸痛有定处、大便干结、舌紫暗或有瘀斑、舌苔薄、脉弦或涩。治疗组显著改善 7例,部分改善 17例,无改善 6例,总改善率为 80.00%。对照组显著改善 4例,部分改善 12例,无改善 14例,总改善率为 53.33%。两组总改善率比较差异有统计学意义(P＜0.05）。

2.2 近期疗效 治疗组 CR 1例,PR 13例,SD 12例,PD 4例,总有效率为 46.67%,临床获益率为86.67%。对照组 CR 1例,PR 11例,SD 7例,PD 11例,总有效率为 40.00%,临床获益率为 63.33%。两组总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05）,临床获益率比较差异有统计学意义(P＜0.05）。

2.3 血清 VEGF水平 治疗组和对照组治疗前血清VEGF表达水平分别为(164.82±30.09）、(156.49±28.57）ng/L,差异有统计学意义(P＜0.05）。治疗组和对照组治疗后血清 VEGF表达水平分别为(114.66±20.93）、(149.53±27.30）ng/L,均较治疗前下降,且治疗组较对照组下降更明显(P＜0.05）;治疗后两组 VEGF表达水平差异有统计学意义(P＜0.05）。

2.4 毒副反应 两组主要毒副反应为骨髓抑制。治疗组白细胞减少 4例,其中Ⅰ度 3例,Ⅱ度 1例。对照组白细胞减少 6例,其中Ⅰ度 4例,Ⅱ度 2例。两组消化道反应多为Ⅰ～Ⅱ度。无肝肾功能损害及心电图异常表现。无致死性毒副反应发生。两组毒副反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05）。

3 讨论

Folkman[6]提出实体瘤的生长、转移需要新生血管的支持,其在肿瘤细胞的新陈代谢中起着重要作用,并证实了多数肿瘤的形成和转移与血管形成密切相关。VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异性有丝分裂原,在内皮细胞增殖、迁移以及血管构建中起着重要作用[7]。随着抗肿瘤新生血管形成机制的深入研究和肿瘤血管生成抑制剂的研发,许多研究发现部分中药有效成分能够影响肿瘤 VEGF的表达,进而抑制血管生成[8]。金龙胶囊主要成分为守宫(壁虎）、金钱白花蛇、蕲蛇。宋萍等[8]的研究结果表明,鲜壁虎冻干粉可显著抑制荷实体型肝癌(H22）小鼠肿瘤生长,缩小肿瘤体积,延长生存期,并可降低肿瘤组织VEGF、碱性成纤维细胞因子(bFGF）蛋白的表达,使肿瘤组织内微血管密度下降,提示鲜壁虎冻干粉抑制H22小鼠肿瘤生长可能与下调 VEGF、bFGF蛋白表达有关。余红娥等[9]认为,蛇毒能降低人 NSCLC细胞株H1299的 VEGF、bFGF表达水平,且呈剂量依赖性,提示蛇毒可抑制 H1299细胞 bFGF、VEGF的表达。

有关研究表明,13.6%的 NSCLC在确诊时已有深静脉血栓栓塞形成[10-11]。临床上,晚期 NSCLC患者大多有气血瘀滞的表现。而金龙胶囊的主要成分中,守宫(壁虎）的功效为祛风定惊、散结解毒,金钱白花蛇的功效为祛风通络、定惊止痉,蕲蛇的功效为祛风湿、通经络、熄风止痉、解毒止痒。三药配伍采用低温粉碎、细胞破碎、分子级分离及反渗透浓缩等手段,基本提取全部有效成分,共凑破瘀散结、解郁通络之功效。本文研究结果也表明,金龙胶囊联合 GP方案在改善 NSCLC患者症状方面优于单纯 GP方案化疗。

本研究结果还提示,与单纯 GP方案化疗相比,金龙胶囊联合 GP方案化疗能进一步降低晚期 NSCLC患者血清 VEGF表达水平,这可能是由于金龙胶囊含有抑制 VEGF表达的活性成分,但尚需做进一步研究予以证明。两组总有效率无明显差异,但临床获益率差异显著;两组毒副反应发生率无明显差异。

综上所述,金龙胶囊联合 GP方案化疗能进一步降低晚期 NSCLC患者血清 VEGF表达水平,从而提高临床获益率、改善中医症状,值得临床进一步研究。

[1] Wang L,Liao ML,Li LY,et al.Clinical benefit of gemcitabine plus cisplatin 3-week regimen for patients with advanced non-small cell lung cancer:a prospective observational study[J].Chin Med J(Engl）,2004,117(11）:1607-1610.

[2] Ostoros G,Kovács G,Gergely-Farnos E,et al.Effectiveness ofgemzarcisplatin therapy in stageⅢA-N 2,ⅢB andⅣ non-small cell lung cancer[J].Magy Onkol,2003,47(2）:185-188.

[3] 刘玉琴,高进,李建生.金龙胶囊抗肿瘤复发、转移的实验研究[J].北京医学,2005,27(9）:554-557.

[4] 孙燕,石元凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2007:149-156.

[5] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(第 3辑）[M].北京:人民卫生出版社,1997:6-36.

[6] Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications[J].N Engl J Med,1971,285(21）:1182-1186.

[7] Kiselyov A,Balakin KV,Tkachenko SE.VEGF/VEGFR signalling as a target for inhibiting angiogenesis[J].Expert Opin Investig Drugs,2007,16(1）:83-107.

[8] 宋萍,王学美,谢爽,等.鲜壁虎冻干粉抑制 H 22肿瘤血管生成机理的实验研究[J].中国中西医结合杂志,2006,26(1）:58-62.

[9] 余红娥,余清声,刘新艳,等.中华眼镜蛇毒组分抑制肺癌细胞H 1299的血管生长因子 VEGF和 Bfgf[J].中国临床药理学与治疗学,2005,10(9）:970-973.

[10]Spyropoulos AC,Hussein M,Lin J,et al.Rates of venous thromboembolism occurrence in medical patients among the insured population[J].Thromb Haemost,2009,102(5）:951-957.

[11]Tagalakis V,LeviD,Agulnik JS,et al.High risk of deep vein thrombosis in patients with non-small cell lung cancer:a cohort study of 493 patients[J].JThorac Oncol,2007,2(8）:729-734.

The Effects of Jinlong Capsule Combined with GPRegimen on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in Serum and the Curative Effect on the Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

Yuan Chaoguang1,LiXiaofeng2,Zong Hong3
(1.Fu jian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350108,China;2.Department ofOncology,the Hospital of TraditionalChinese Medicine of Quanzhou,Quanzhou 362200,China;3.Departmentof Oncology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China）

ObjectiveTo research the effects of jinlong capsule combined with GP regimen on the expression level of vascular endothelial growth factor(VEGF）in serum,curative effect and imp rovement of symp tom of the patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC）.MethodsSixty patientswith advanced NSCLCwere divided into two groups randomly.Thirty cases in the treatment group were treated with GP regimen and jinlong capsule,while 30 cases in the controlgroup were treated with GP regimenmerely.The status of symptom improvement,changes of tumor and VEGF level in serum were observed.ResultsThe overall improvement rate in the treatmentgroup was 80.00%,the clinical benefit rate was 86.67%,the VEGF level in serum was(114.66±20.93）ng/L,while the overall improvement rate in the controlgroup was 53.33%,the clinicalbenefit ratewas 63.33%,the VEGF level in serum was(149.53±27.30）ng/L.The difference between the two groupswas statistically significant(P＜0.05）.ConclusionFor the patientswith advanced NSCLC,jinlong capsu le combined with GP regimen can further decrease the VEGF level in serum,improve the clinical benefit rateand ameliorate the clinical symptoms.

non-small cell lung cancer;vascular endothelialgrowth factor;jin long capsule;gemcitabine;cisp latin

R 734.2;R 730.59

A

1673-5412(2010）05-0408-03

原超广(1981-）,男,在读硕士,主要从事肿瘤的基础与临床研究。E-mail:yuancg163@163.com

2010-07-06）