联合应用培哚普利和氯沙坦改善心肌梗死后左室重构和心功能的临床研究

赵晓燕， 张艳， 杨培灵， 陈雅丽， 李 凌， 张金盈

(郑州大学第一附属医院1心血管内科，2超声诊断科，河南 郑州 450052)

心功能不全是心肌梗死(myocardial infarction，MI)的主要并发症之一，改善左室重构是治疗心肌梗死、预防心功能不全发生的重要环节［1］。既往的研究已经证明，抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统在改善心肌梗死后左室重构方面具有显著效果［2－5］。近年来，文献报道，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合治疗可能较单用其中一种药物效果更为明显，但其机制目前尚不完全明确。研究报道血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在高血压患者可以抑制心肌纤维化、改善左室舒张功能，在MI动物模型中，坎地沙坦/依那普利可以改善梗死愈合过程中的胶原代谢，从而改善舒张功能［6］。然而，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和二者联合应用对急性心肌梗死患者胶原代谢的影响目前尚不明确。

研究证明，神经内分泌激活和免疫反应参与心肌梗死后左室重构的发展，其中，C反应蛋白(C－reactive protein，CRP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平与梗死后左室扩张的关系得到了较多的关注。研究报道，在进行了成功再灌注治疗的急性MI患者，CRP峰值与血浆BNP水平相关，并且是左室重构的预测因素，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗可以降低CRP水平，部分预防左室重构［7］。Ⅲ型前胶原肽(procollagen typeⅢ aminoterminal peptide，PⅢNP)是组织纤维化的一个生化标志。研究报道，醛固酮拮抗剂治疗可降低心肌梗死患者血清PⅢNP、改善心功能。本研究选取心肌梗死患者，观察血管紧张素转换酶抑制剂培哚普利和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦治疗对左室重构、心功能、血浆BNP和血清CRP、PⅢNP水平的影响。

材料和方法

1 研究对象

患者入选标准:初次患急性前壁心肌梗死，诊断标准依据中华医学会心血管病分会2004年制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》。排除标准:(1)年龄＞80岁;(2)心源性休克或低血压;(3)高钾血症或肾衰;(4)既往心肌梗死病史;(5)发病前2周内服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂药物;(6)非梗死相关血管严重狭窄;(7)合并其它影响胶原代谢的疾病;(8)合并非心脏疾病，预计生存期较短。所有患者均签署知情同意书。

所有入选患者入院后行急诊冠脉造影检查，并对梗死相关血管行介入治疗［经皮冠状动脉球囊扩张+支架植入术，percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA)+stent植入］。手术不成功、术后冠脉血流＜TIMI 3级者排除实验。术后随机分为以下3组:MI+perindopril(口服培哚普利，2－4 mg/d，法国施维雅药厂)、MI+losartan(口服氯沙坦，25－50 mg/d，默沙东公司)、MI+perindopril+losartan(口服培哚普利，2－4 mg/d，同时口服氯沙坦，25－50 mg/d)。治疗从入院当日开始，持续3个月。所有患者常规给予阿司匹林、氯吡格雷、他汀类调脂药，依据临床情况部分患者给予β－受体阻滞剂、硝酸酯类、替罗非班等药物。

2 方法

2.1 血液学指标的检测 安静平卧状态下抽取肘静脉血，分离血浆和血清，以检测血浆 BNP水平(ELISA;Adlitteram Diagnostic Laboratories)、血清CRP水平 (Diagnostic Products Corporation)和PⅢNP水平(放射免疫分析法，CIS Bio International)。分别于入院后和治疗3个月后抽血化验上述项目。

2.2 超声心动图检查 分别于PCI术后当天和治疗3个月后行超声心动图检查(Hewlett Packard Sonos 5500，Andover，Massachusetts;S4 探头)。应用双平面辛普森法计算左心室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收缩末期容积(left ventricular end systolic volume，LVESV)和左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。LVEDV和LVESV以体表面积校正为舒张末期容积指数(left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI)和收缩末期容积指数(left ventricular end systolic volume index，LVESVI)。M型超声图像上测量左室舒张末期直径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)。超声心动图检测由2位不了解患者分组情况的专科医师负责。

3 统计学处理

以 SPSS 软件 (Version 13.0，SPSS Inc.)进行统计学处理。计量资料以均数±标准差()表示，多组间均数的比较采用单因素方差分析(ANOVA)，有显著差异者采用LSD检验，同组治疗前后的比较采用配对t检验;计数资料的比较采用χ2检验;两指标间的相关性采用Spearman直线相关分析进行。

结 果

1 入选患者临床特征

共有128例符合标准的患者入选实验，其中3例因顺应性差排除。在3个月随访期间，12例患者死亡，原因分别为:顽固性心衰(6例)、致命性心律失常(2例)、猝死(4例)。因此，实验最终对113例患者的资料进行分析。其临床特征见表1。3组患者基础临床特征、心肌梗死面积和基本治疗药物无显著差异。

2 血浆BNP和血清CRP、PⅢNP水平

入院血浆BNP水平在3组患者之间无显著差异。3个月后，各组患者血浆BNP水平均较治疗前显著升高，见表2。与单独治疗组相比，联合治疗显著抑制了血浆BNP水平的升高(均P＜0.05)。

各组患者CRP水平基础值无显著差异。治疗3个月后，各组患者血清CRP水平均显著下降，见表2，同时，联合治疗组CRP水平显著低于2个单独治疗组 (均P＜0.05)。

血清PⅢNP水平基础值在3组患者无显著差异。3个月后，3组患者均表现出PⅢNP水平的升高，见表2。培哚普利和氯沙坦联合治疗显著抑制了急性MI恢复期血清PⅢNP水平的上升 (均P＜0.05)。

3 左室重构指标和左室射血分数

结果见表 3，LVEDVI、LVESVI、LVEDD 和 PWT基础值在3个组之间无显著差异。3个月后，培哚普利治疗组和氯沙坦治疗组患者均出现左室扩张，表现为 LVEDVI、LVESVI、LVEDD 的增加，同时出现非梗死区的室壁肥厚，表现为PWT的增加(与同一组的基础值相比，均P＜0.05)。而在联合治疗组，超声心动图指标呈现出不同的变化趋势:与基础值相比，LVEDVI和LVEDD增加，提示左室扩张，但是，LVESVI和PWT无显著变化。

表1 入选患者临床特征Table 1.Clinical characteristics of patients at baseline

表2 血浆BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

表2 血浆BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

MI+losartan(n=38 Group MI+perindopril(n=37)months BNP(ng/L) 378.41 ±60.16 675.58 ±119.56▲ 396.63 ±70.30 669.47 ±126.43▲ 406.60 ±68.83475.26 ±112.93*#▲) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 PⅢNP(mg/L)3.79 ±0.87 6.84 ±1.55▲ 4.10 ±0.69 7.43 ±1.62▲ 3.81 ±0.73 5.05 ±1.33*#▲CRP(mg/L) 13.29 ±7.32 7.94 ±5.18▲ 11.87 ±7.66 7.71 ±4.89▲ 12.23 ±5.79 5.34 ±4.06*#▲

表3 超声心动图数据Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

表3 超声心动图数据Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 Group MI+perindopril(n=37)MI+losartan(n=38 months LVEDVI(mL/m2)58.54 ±9.81 78.73 ±9.70▲ 60.71 ±9.42 81.37 ±8.79▲ 61.24 ±8.58 68.61 ±9.20*#▲LVESVI(mL/m2)35.76 ±5.89 39.57 ±5.20▲ 36.21 ±4.98 40.03 ±5.72▲ 36.47 ±5.78 36.61 ±5.02*#LVEDD(mm) 51.95 ±3.49 57.14 ±5.56▲ 52.13 ±3.12 59.16 ±5.64▲ 51.32 ±3.09 54.61 ±4.68*#▲PWT(mm) 10.21 ±0.80 11.61 ±1.21▲ 10.28 ±1.09 11.41 ±1.25▲ 10.43 ±1.08 10.83 ±1.17*#LVEF(%) 37.49 ±5.25 45.73 ±5.60▲ 38.24 ±5.73 46.00 ±6.01▲ 39.74 ±6.39 53.84 ±8.53*#▲

各组患者的LVEF均显著低于正常参考值。治疗3个月后，各组LVEF均较基础值显著升高，而且，联合治疗组患者的LVEF显著高于单独治疗组。

4 血清CRP和PⅢNP水平的相关性分析

对所有入选患者3个月后的血清CRP和PⅢNP水平进行相关性分析，二者呈显著的正相关(r=0.597，P ＜0.01)，见图1。

5 血清PⅢNP水平与LVEDVI、LVEF的相关性分析

对所有入选患者3个月后的血清PⅢNP水平和LVEDVI、LVEF进行相关性分析，结果发现，血清PⅢNP与LVEDVI呈显著正相关(r=0.543，P＜0.01)，与LVEF呈显著负相关 (r= －0.565，P＜0.01)，见图2。

Figure 1.Correlation between serum CRP and PⅢNP levels.n=113.图1 血清CRP和PⅢNP水平的相关性分析

讨 论

急性心肌梗死患者的长期预后取决于左室的大小及功能。本研究选取首次急性前壁心肌梗死患者，在成功急诊介入治疗后立即开始培哚普利、氯沙坦或二者联合治疗，结果发现，与单独治疗组相比，联合应用培哚普利和氯沙坦能更好地预防左室扩大和非梗死区肥厚、改善心功能。同时，联合治疗更显著地降低血清CRP、PⅢNP水平。这些结果提示，联合应用培哚普利和氯沙坦可以进一步改善心梗后左室重构，其机制可能与抑制胶原合成、抑制炎症反应有关。

Figure 2.Correlations between serum PⅢNP level and LVEDVI(A)，serum PⅢNP level and LVEF(B).n=113.图2 血清PⅢNP水平与LVEDVI(A)和LVEF(B)的相关性分析

动物实验发现［6］，成功再灌注后，梗死区持续增高的Ⅲ型胶原与梗死区肿胀、扩展和此后的心功能不全呈显著正相关。提示Ⅲ型胶原代谢异常促进了梗死区重构和左室扩张。本研究结果发现，所有入选患者在3个月后均出现PⅢNP水平的升高，提示胶原的合成、降解均增加、Ⅲ型胶原向Ⅰ型胶原的转化减少。血清PⅢNP水平与左室舒张末期容积指数呈正相关，与左室射血分数呈负相关，提示急性心梗后胶原代谢异常促进了左室扩张和收缩功能不全的发生，与动物实验结果一致［6］。炎症反应参与纤维化的发生，越来越多的证据表明，CRP水平升高提示心梗后左室扩大和心肌间质纤维化，并提示近期预后不良。本研究发现，治疗3个月后，CRP与PⅢNP水平呈显著正相关，提示CRP参与胶原代谢和心肌纤维化的发生。联合培哚普利和氯沙坦较二者单用更进一步地抑制炎症反应，降低血清CRP水平，抑制心肌纤维化，改善左室重构和心功能，这可能为临床治疗提供理论基础。

血管紧张素Ⅱ和醛固酮是胶原合成的重要促进因子［8］，联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂能进一步抑制梗死后血清PⅢNP水平的升高，抑制心肌组织胶原合成和心肌纤维化，预防梗死后心室重构［2］。目前已有不少关于血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂以及联合应用对心肌纤维化、左室重构影响的报道，但多数是在动物模型中进行，且两类药物何者更优，或联合应用效应更强，目前尚存在分歧［4，9－11］。本研究结果发现，联合应用培哚普利和氯沙坦患者血清PⅢNP水平显著低于单独治疗组，在抑制心肌纤维化方面显示了额外的益处。心功能检测结果提示培哚普利和氯沙坦在改善心梗后左室重构和预防心功能不全方面具有相似的效应。但是，联合治疗组患者LVEDVI、LVESVI和LVEDD均显著低于2个单独治疗组，血浆BNP水平亦显著降低，同时，LVEF显著升高。此结果提示，联合应用培哚普利和氯沙坦能进一步预防心梗后左室扩大，预防心功能不全的发生。

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