造血干细胞移植后肺部感染的特点及CT诊断

罗良平 刘灶松

随着造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)的不断研究与发展,供者来源基本得到解决,其临床适用范围也不断扩大,除治疗恶性血液病以外,已经成为治疗部分实体恶性肿瘤、遗传性疾病和自体免疫性疾病的有效手段。HSCT给这类患者带来福音,但是还存在较高的病死率,其中主要的原因为移植后复发与感染[1]。由于HSCT后肺部感染与免疫功能正常人有所不同,导致其早期诊断重要且困难,影像学医生也在不断探索HSCT后肺部感染的CT诊断。

造血干细胞是指具有自我复制和自我更新能力的干细胞,可以分化形成各种造血细胞和免疫细胞。HSCT泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化(放)疗后,通过静脉输注移植入受体内,以替代原有的病理性造血干细胞,从而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。自从20世纪60年代第一例骨髓移植成功以来,HSCT有了空前的发展;20世纪80年代利用血细胞分离机同样能获得足够数量的造血干细胞进行外周血干细胞移植;后来,又发现脐带血含有造血干细胞,1988年Gluckmen采用脐带血干细胞移植治疗Fanconi贫血获得成功;因而HSCT根据造血干细胞来源不同可分为骨髓造血干细胞移植、外周血造血干细胞移植及脐带血造血干细胞移植,骨髓移植仅只是HSCT中的一种。

造血干细胞移植后肺部感染特点和CT检查

由于移植前预处理相关毒性、移植后患者中性粒细胞减少、黏膜损伤、移植物抗宿主病 (graft-versus-hostdisease,GVHD)及其预防与治疗等导致患者免疫功能低下,使HSCT受者易并发感染,肺组织结构较脆弱,血管丰富,是感染最好发的部位,多达40%～60%的HSCT受者会出现肺部并发症,并且是移植受者主要的死亡原因[2]。由于移植后患者免疫功能低下,其肺部感染与免疫功能正常人有许多不同之处:①感染病原广泛,包括细菌、真菌、病毒、原虫等;②感染的症状、体征常不典型,病原培养阳性率低且易出现假阳性,不易早期诊断;③进展迅速,病情凶险,病死率高;④混合感染较多见;⑤常规抗菌治疗效果较差。与此同时,HSCT受者与非移植患者的另一个重要不同之处就是移植后患者的中性粒细胞减少、免疫功能抑制及恢复是一个可预测的过程,不同时期内易感染的病原菌有所不同:移植后头30d内,由于移植前预处理毒性、中性粒细胞数严重减少及黏膜防御功能受损,患者易并发真菌及细菌感染;移植后31～100d,由于细胞免疫及体液免疫均减弱,患者易并发巨细胞病毒性肺炎及肺囊虫性肺炎;移植后100d以后,没有GVHD的患者这个时期已建立相对正常的免疫功能,因此这类患者此期感染少见,有GVHD的患者免疫功能受损持续存在,此期患者仍然易并发细菌、真菌和病毒感染[3-6]。正确认识这个过程,结合CT表现,对肺部并发症的鉴别诊断非常重要。

HSCT后肺部感染发展快,病死率高,早期诊断至关重要。但由于移植后肺部感染的临床症状、体征不典型,病原菌培养耗时、阳性率低且易出现假阳性,又因移植后患者免疫功能低下、全血细胞减少等因素制约侵入性诊断方法在此类病人中的应用,这些因素导致其早期诊断困难,为此人们正在不断探索移植后肺部感染的早期诊断方法。胸部X线在HSCT后肺部感染诊断中的作用有限,CT比胸部X线具有更高的特异性及敏感性,尤其是高分辨CT可以很好地观察病变的细微结构以提供更多有用的信息[6],目前CT越来越多地用于早期发现及评估移植后肺部感染以缩小鉴别诊断范围,提高早期诊断准确率,并且CT也用于病变随访观察及指导诊断性肺穿刺活检。

造血干细胞移植后常见肺部感染的CT表现

1.病毒性肺炎

巨细胞病毒性肺炎是HSCT后最常见的病毒感染,发病率大约 20%～40%,病死率高达80%[7]。临床表现通常是发热、呼吸困难、低氧血症等。其CT表现缺乏特异性,主要表现为磨玻璃样密度(图1,2)、气腔实变、网织状改变(图2)及结节,其中磨玻璃密度常为多发性分布,常累多个肺叶,有时可同时合并有小叶中心结节,也可合并有支气管管壁增厚[5,8];实变影也是其常见CT表现,多表现为多发或弥漫性实变,尤其当发生弥漫性肺实变时,与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的CT表现非常相似,鉴别比较困难,但是ARDS的动态变化比前者快[8]。Horger等[9]分析的一组病例发现巨细胞病毒性肺炎的CT表现可以预示病人的预后:双侧、弥漫或斑片状磨玻璃样密度随访过程中进展为小叶间隔增厚及气腔实变则提示预后差,可能的原因是这种CT征象突然的转变可能是弥漫肺泡损伤的表现。除巨细胞病毒感染外,其他病毒包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒及腺病毒等也可以在HSCT后感染肺部引起炎症,发病率可高达20%[10],主要发生在移植后100d内,这些病毒在HSCT受者中的暴发流行常与社区暴发流行相一致。其影像表现并无特异性,类似巨细胞病毒性肺炎的表现,仅仅根据影像学表现很难与之鉴别[10,11]。

图1 异基因造血干细胞移植术后148d出现病毒性肺炎。CT显示双肺野弥漫磨玻璃样密度。图2 异基因造血干细胞移植术后98d出现病毒性肺炎。CT显示双肺弥漫磨玻璃样密度、网织状改变及散在气腔实变。

2.真菌性肺炎

图3 异基因造血干细胞移植后548d出现真菌性肺炎。CT显示左下肺多发结节,伴磨玻璃样晕征。图4 异基因造血干细胞移植后91d出现真菌性肺炎。CT显示左肺下叶背段胸膜下一团块。

图5 异基因造血干细胞移植后73d出现真菌性肺炎。CT显示右肺上叶后段叶间胸膜下空洞,伴分隔征。图6 异基因造血干细胞移植后77d出现真菌性肺炎。CT显示右肺下叶背段空洞,伴磨玻璃样晕征。

HSCT后真菌性肺炎主要的致病菌为曲霉菌与白念珠菌。其CT表现具有一定的特征性,主要表现包括伴有磨玻璃样晕征的结节(图3)及由于肺梗死引起的胸膜下团块[3,4,12,13](图4)。以往认为在严重的中性粒细胞减少的病人中,出现结节伴晕征强烈提示真菌感染,但这种征象也可以出现于病毒性肺炎[10]。笔者[12]最近分析的一组病例发现空洞伴分隔征(图5)或晕征(图6)仅见于真菌性肺炎,并认为这些是真菌性肺炎的特异性CT征象。真菌性肺炎的CT征象可反映病变的病理特点并能提示疾病的发展过程及预后,在真菌感染肺部时,最早是支气管内的真菌增殖,接着侵犯血管引起缺血性肺梗死,在这早期阶段,其组织病理学表现为由局部缺血性肺梗死引起的1～3mm的小结节,结节内为菌丝及坏死,周围伴有出血,这种组织病理学改变在CT上则表现为结节周围伴晕征,以往研究认为该征象常发生于中性粒细胞减少时期[14],最近孙烨等[3]分析的病例中,出现晕征的患者中性粒细胞数无一例低于正常参考值范围;当坏死的肺组织与邻近肺实质之间裂开出现裂隙时,CT表现出来的便是气体新月征,这种征象常出现在中性粒细胞数恢复期,并认为是感染恢复的表现[14-16];空洞通常继结节2周后出现,并提示预后好[17]。除这些相对特异性表现外,真菌性肺炎也可表现为气腔实变、磨玻璃样密度、树芽征等,当真菌感染小气道时,可出现支气管扩张、管壁增厚[4,12,15,17]。

3.细菌性肺炎

HSCT后发生细菌性肺炎的概率约1.3%,HSCT后早期最常见的致病菌为革兰阴性球菌,包括铜绿假单胞菌及大肠杆菌,最常见的CT表现为多发结节、气腔实变及磨玻璃样密度(图7),常累及多个肺叶或肺段[4,12,13]。

图7 异基因造血干细胞移植后108d出现细菌性肺炎。CT显示双肺弥漫气腔实变及磨玻璃样密度。

4.肺囊虫感染

随着复方新诺明预防性的应用,HSCT后耶氏肺囊虫的感染率明显下降,主要见于不能耐受预防性用药的患者当中,其病理表现为肺泡内巨噬细胞及炎症细胞渗出,伴或不伴肺泡内出血。主要的CT表现为磨玻璃样密度,常双侧肺门周围明显,呈马赛克征象[2,17]。

造血干细胞移植后肺部感染影像诊断的不足与展望

CT在HSCT后肺部感染的诊断起了很重要的作用,但是目前还存在很多不足,有待进一步研究解决:①除真菌性肺炎外,大部分肺部感染还没发现特异性征象,需要充分结合发病时间、免疫功能状态、临床表现及实验室检查结果做出鉴别诊断;②目前国内相关研究不多,且病例数较少,难以获得具有说服力的结论,需要多个移植中心合作,以获得较大的病例数进行研究分析;③因为HSCT后肺部感染与免疫功能正常患者的肺部感染表现有很多不同,因此要求影像学医生对此类患者的各种肺部感染的影像表现重新分析总结;④由于HSCT后较少患者能耐受活检或手术,难以获取病变的病理材料,则需要开展相关的动物实验来研究免疫功能抑制状态下肺部感染的CT征象的病理基础及其发病机制。总之,HSCT后肺部感染的早期诊断重要而困难,CT的发挥很大作用同时存在很多不足,有待影像学医生共同努力解决。

1.罗 琳,赖永榕,马吉力,等 .恶性血液病异基因造血干细胞移植后死亡原因分析.中国现代医学杂志,2009,19:147-149

2.Soubani AO,Miller KB,Hassoun PM,et al.Pulmonarycomplications of bone marrow transplantation.Chest,1996,109:1066-1077

3.孙 烨,朱奇志,杜湘珂.白血病异基因骨髓移植后晚期肺曲霉菌病CT特征 .临床放射学杂志,2009,28:171-174

4.Gasparetto TD,Escuissato DL,Marchiori E..Pulmonaryinfections following bone marrow transplantation:high-resolution CT findings in 35 paediatric patients.Eur J Radiol,2008,66:117-121

5.Gasparetto EL,Ono SE,Escuissato D,et al.Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation:high resolution CT findings.Br J Radio,2004,77:724-727

6.LeungAN,Gosselin MV,Napper CH,et al.Pulmonaryinfections after bone marrow transplantation:clinical and radiographic findings.Radiology,1999,210:699-710

7.Sakuma H,Hosoya M,Kanno H,et al.Risk of cytomegalovirus infection afterperipheral blood stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant,1997,19:49-53

8.李相生,宋云龙,张挽时.白血病骨髓移植术后巨细胞病毒性肺炎的高分辨率CT表现.中国医学计算机成像杂志,2008,14:115-118

9.Horger MS,PfannenbergC,Einsele H,et al.Cytomegalovirus pneumonia after stem cell transplantation:correlation of CT findings with clinical outcome in 30 patients.AJR,2005,187:636-643

10.Franquet T,Rodriguez S,Martino R,et al.Thin-section CT findings in hematopoietic stem cell transplantation recipients with respiratoryviruspneumonia.AJR,2006,187:1085-1090

11.Gasparetto EL,Escuissato DL,Marchiori E,et al.High-resolution CT findings of respiratory syncytial virus pneumonia after bonemarrow transplantation.AJR,2004,182:1133-1137

12.刘灶松,张 涛,陈盛亭,等 .32例造血干细胞移植受者肺部并发症的CT表现.暨南大学学报,2010,31:205-209

13.Escuissato DL,GasparettoEL,Marchiori E,et al.Pulmonary infections after bone marrow transplantation:high-resolution CT findings in 111patients.AJR,2005,185:608-615

14.Tanaka N,Matsumoto T,Miura G,et al.HRCT findings of chest complications in patients with leukemia.Eur Radiol,2002,12:1512-1522

15.Franquet T,Muller NL,Lee KS,et al.Pulmonary candidiasis after hematopoietic stem cell transplantation:thin-section CT findings.Radiology,2005,236:332-337

16.Shibuya K,AndoT,Hasegawa C,et al.Pathophysiologyofpulmonary aspergillosis.J Infect Chemother,2004,10:138-145

17.Wah TM,Moss HA,Robertson RJH,et al.Pulmonary complications followingbone marrow transplantation.Br J Radiol,2003,76:373-379.