西洛他唑对多发性脑梗死患者的认知功能和脑血流的影响

杨 燕,李宪章

西洛他唑是一种环核苷酸磷酸二酯酶 3(PDE3)选择性抑制剂,通过抑制 PDE3活性和抑制 cAMP降解,使 cAMP水平升高,从而抑制血小板聚集,与阿司匹林等其他抗血小板药相比,其还有扩张血管平滑肌、抗细胞增殖和保护血管内皮细胞的作用[1]。鉴于西洛他唑的多效性作用,临床应用于卒中、冠状动脉再狭窄和周围血管闭塞性疾病。现在有越来越多的基础及临床研究证实了西洛他唑的神经保护及血管扩张作用。国内尚未见服用西洛他唑对多发性脑梗死患者认知功能及脑血流影响的研究,本研究旨在为脑梗死及血管性痴呆的防治寻找新的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2008年1月—2009年 1月在济宁医学院附属医院神经内科门诊就诊及住院、主诉记忆力下降的多发性脑梗死患者 62例为研究对象,其中男 36例,女 26例,年龄60～79岁,平均 (68.9±4.7)岁,病程 (3.0～12.5)个月,平均 (7.9±3.0)个月,平均受教育年限 (7.0±3.8)年,均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准[2],并经颅脑 MRI检查证实,其中脑组织有 2处以上梗死灶者即为多发性脑梗死。62例患者随机分为两组:治疗组 30例,男 17例,女 13例,平均年龄 (67.5±5.6)岁,平均病程 (8.1±3.1)个月,平均受教育年限 (7.2±4.0)年;对照组 32例,男 19例,女 13例,平均年龄 (69.3±4.5)岁,平均病程(7.9±3.3)个月,平均受教育年限 (7.0±4.1)年,两组患者的性别、年龄、病程及受教育年限间有均衡性。

入选患者既往均服用阿司匹林 (上海信谊制药厂生产,100 mg,1次/d)3个月以上,且听力必须良好。治疗组停用阿司匹林,改为口服西洛他唑片 (浙江大冢制药有限公司)100 mg,2次/d。对照组继续服用阿司匹林,剂量不变。降压药等继续服用,不增加影响认知功能及脑血流的药物。

1.2 检查方法 入组时采用简易精神状态检查量表 (MMSE)进行认知功能评价,行事件相关电位 P300、经颅多普勒(TCD)、颈动脉超声及脑单光子发射计算机断层成像术(SPECT)检查。治疗 6个月后再行上述各项检查,另外治疗3个月后行 MMSE评定。

1.2.1 MMSE评定 由高年资医生根据指导语进行,总分 30分。

1.2.2 事件相关电位检查 使用丹麦产 Evomatic 4000型脑诱发电位仪测定。被试者坐于软椅上,闭目,全身放松,持续保持注意力集中,以区分两耳同时出现的两种不同的音响刺激。参照国际 EEG学会建议的 10/20系统电极放置法,将记录针电极置于 Cz点,参考电极放于双侧耳垂,FPz点接地。Oddball paradigm刺激序列诱发 P300,双耳给声,声强 90 d B,靶刺激为高频短音 (2 000 Hz),以 20%概率随机出现,非靶刺激为低频短音 (1 000 Hz),以 80%概率随机出现。被试者在非靶刺激中辨认出靶刺激音响,并进行心里计数,受试完毕报出计算数据,再与计算机上靶刺激数相比。被试者均做两次以上重复检查,要求两次检查结果的图形重复性好。分析 50～450 ms内出现的 P300波的潜伏期及波幅。潜伏期取刺激点至峰点之前,单位为 ms,波幅取基线至峰顶之值,单位为微伏(μV)。

1.2.3 TCD检查 用美国产 Neuro-Flow型 TCD超声诊断仪经颞窗探测患者双侧大脑中动脉 (MCA)血流速度,探头频率 2 MHz,探测深度 55～65 mm,获得收缩期峰值血流速度(Vs)、舒张末期血流速度 (Vd)、平均血流速度 (Vm)、搏动指数 (PI)及阻力指数 (RI)。分析被试者的脑血供和脑血管弹性情况,并观察频谱形态、血流方向及监听声频。

1.2.4 颈动脉超声检查 采用美国产 Philips-IE33型彩色多普勒超声显像仪,探头频率为 7 MHz。患者取肩部抬高头后仰卧位,检查一侧颈动脉时,头偏向对侧,充分暴露检查侧的颈部。分别检测两侧颈总动脉起始部、主干、分叉部,观察血管的形态、内膜及粥样硬化斑块。在颈总动脉分叉近端 1.5 cm处测量内膜 -中层厚度 (IMT)。测定血流动力学参数时,运用彩色速度成像及定量技术 (CVI-Q),记录收缩期峰值血流速度 (PSV)、舒张末期血流速度 (EDV)、时间平均最大流速(TAMV)、搏动指数 (PI)及血流量 (Q)。

1.2.5 SPECT检查 检查前患者空腹口服过氯酸钾 400 mg,仰卧于检查床上,闭目并戴墨镜遮光,建立静脉通道 (手或足静脉),静止 5 min后弹丸式注射99m-Tc双半胱己酯(ECD,由中国原子能科学研究院同位素研究所提供),剂量740～925 MBq。注药后 5 min进行 SPECT脑血流灌注显像:OM线与地面垂直,仪器采用 Elscint SPX-6 SPECT仪,平行孔准直器,矩阵 64×64,探头围绕受检者头部旋转 360°,1帧/6°,共 60帧。经 Butter-worth滤波反投影重建断层图像,重建得到脑横断面、矢状面和冠状面图像,重建层厚 6 mm。

1.3 统计学方法 所有数据均输入电脑,应用 SPSS 10.0统计软件包进行处理,计量资料用 (x±s)表示,采用 t检验进行统计分析;计数资料采用 χ2检验进行统计学分析。以 P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结果

2.1 认知功能检测 服用西洛他唑治疗 3个月、6个月时MMSE总评分与治疗前比较有所升高,差异有统计学意义 (P＜0.05),但治疗6个月时 MMSE总评分与治疗3个月时比较,差别无统计学意义 (P＞0.05)。而对照组的 MMSE总评分无明显变化 (见图 1)。

图 1 两组治疗前后 MMSE评分变化Figure 1 MMSE scores of two groups before and after the treatment

2.2 P300潜伏期及波幅 治疗前两组患者的 P300潜伏期、波幅间差别均无统计学意义 (P＞0.05);而治疗 6个月时,两组 P300潜伏期间差别有统计学意义 (P＜0.05),而波幅间差别无统计学意义 (P＞0.05,见表 1)。

2.3 MCA的 TCD指标 治疗前两组患者的 Vm、PI、RI间差别均无统计学意义 (P＞0.05);治疗 6个月时治疗组 MCA的Vm升高,RI下降,与对照组比较差别有统计学意义 (P＜0.05),而 PI与对照组比较差别无统计学意义 (P＞0.05,见表2)。

2.4 颈动脉超声 治疗前两组患者的 IMT、PSV、TAMV及 Q间差别均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后治疗组颈总动脉的 PSV、TAMV、Q提高,与对照组比较差别均有统计学意义(P＜0.01),而颈总动脉的 IMT与对照组比较差别无统计学意义 (P＞0.05,见表 3)。

2.5 SPECT脑血流灌注显像 治疗组有 6例患者在治疗前后做了 SPECT检查,因例数太少,未行统计。但均显示双侧额叶、颞叶、枕叶、基底核、丘脑的脑血流增加 (见图2)。

表 1 治疗前后两组 P300潜伏期及波幅比较 (x±s)Table 1 P300 examinaton resultsof two groups before and after the treatment

表 2 治疗前后两组 MCA的TCD指标比较 (x±s)Table 2 TCD examination results of two groups before and after the treatment

表 3 治疗前后两组颈总动脉超声检测结果比较 (x±s)Table 3 Common carotid artery ultrasound examination results of two groups before and after the treatment

图 2 西洛他唑治疗前后脑 SPECT检查结果Figur e 2 SPECT imagesbefore and after replacement of asprin with cilostazol

3 讨论

以往在对老化、高血压和脑血管疾病的研究中经常看到白质病变,并认为其与老年人认知功能下降和步态异常有关。西洛他唑可使大脑中动脉栓塞 (MCAO)大鼠脑局灶性缺血 24 h后灰质及白质损伤减少,增加梗死灶周围脑血流容积 (CBV)和脑血流量 (CBF)[3]。 Lee等[4]和 Watanabe等[5]的研究表明慢性脑灌注不足造成了双侧颈总动脉结扎 (BCCAL)大鼠白质 (视束、胼胝体、内囊)星形胶质细胞和小胶质细胞大量增加及少突胶质细胞减少,这些均可被西洛他唑显著抑制。在BCCAL大鼠的 Morris水迷宫实验中,西洛他唑 (50 mg·kg-1·d-1)于实验第 7天提高大鼠的空间记忆能力,于整个实验期间 (3、7、14、21和 28 d)明显缩短 BCCAL所致的延长的逃离潜伏期,提示西洛他唑对脑低灌注诱导的认知功能障碍有改善作用[5]。抗氧化应激、炎症损伤和细胞凋亡的神经保护作用对减少脑白质损伤防止认知障碍很重要。在大鼠 MCAO模型中,口服西洛他唑对神经元有抗凋亡和组织保护作用,阿司匹林和氯吡格雷则无此作用[6]。

事件相关电位 P300是联合皮质活动的结果,反映了认知功能的多个方面,是多种心理过程的变化反映。1978年 Goodin等首先报道各种病因引起的痴呆患者,其中 80%出现 P300潜伏期延长,波幅下降。临床上认知功能的好转多伴随着P300潜伏期缩短,而认知功能的恶化常导致 P300潜伏期的延长,已有报道将 P300潜伏期延长作为认知功能障碍的一个指标[7]。本试验中,多发性脑梗死患者口服西洛他唑 6个月后,MMSE评分提高,P300潜伏期缩短,表明该药长期口服可改善多发性脑梗死患者的认知功能。

TCD作为一项无创、快速、可重复操作及可描述脑循环动力学参数的检查在近 30年来被广泛应用,可反映动脉的流速、流向、频谱等信息[8]。因 MCA变异少、走向平直,探测结果准确率高,常作为反映脑血流状态的代表血管。动脉硬化病变导致了脑梗死患者的动脉弹性下降,管腔变细,血流阻力增高,血流速度减低,最终致使脑组织供血不足,本研究结果显示,西洛他唑可逆转这些改变。Shinoda-Tagawa等[9]提出,在一项存在首次脑卒中危险的无症状糖尿病患者的非盲研究中,西洛他唑预防颈动脉内膜增厚,并在为期 3年的后续期间减少无症状性脑梗死。Oishi等[10]发现服用西洛他唑可改善慢性脑梗死患者的脑血流。彩色多普勒超声检查无创简便,通过该方法我们测定了患者颈总动脉 IMT,以及血流动力学参数PSV、TAMV、Q等。结果显示,口服西洛他唑 6个月后,多发性脑梗死患者 IMT无明显变化,与以往研究一致[11],提示其可抑制动脉粥样硬化进展。颈总动脉 Q明显升高,进一步证实西洛他唑可以增加脑血流。本研究中 SPECT图像亦表明了长期服用西洛他唑对多发性脑梗死患者局部脑血流的改善作用。西洛他唑通过提高细胞内 cAMP水平松弛血管平滑肌细胞导致血管扩张,促进血管内皮恢复和血管增生,提高组织灌注。Nakamura等[12]指出,西洛他唑以剂量依赖方式介导脑穿通动脉的扩张,对腔隙性脑梗死患者有益。颈总动脉 Q的提高可能与颈内动脉和劲外动脉的扩张有关。西洛他唑对脑血流的改善作用可能来源于其扩张血管及抗血小板聚集功能。以往研究发现,多发性脑梗死患者 P300潜伏期与脑血流量呈明显负相关[13]。所以,西洛他唑对脑功能的改善除与其神经保护功能有关外,还与增加脑血流量有一定关系。

最近,Huang等[14]报道西洛他唑和阿司匹林预防缺血性脑卒中复发无明显差异,但严重脑出血的发生率阿司匹林治疗组比西洛他唑治疗组高,对中国人来讲,西洛他唑替换阿司匹林预防脑卒中复发可能更加安全有效。本研究的结果无疑为西洛他唑预防脑卒中、治疗脑卒中患者的认知功能障碍提供了一个新的治疗策略。

1 Schrör K.The pharmacology of cilostazol[J].Diabetes Obes Metab,2002,4(Suppl 2):S14-19.

2 全国第四届脑血栓病学术会议 .脑卒中患者神经功能缺损程度评分标准 (1995)[J].中华神经科杂志,1996,29(6):381-383.

3 Honda F,Imai H,Ishikawa M,et al.Cilostazol attenuates gray and white matter damage in a rodent model of focal cerebral ischemia[J].Stroke,2006,37:223-228.

4 Lee JH,Park SY,Shin YW,et al.Neuroprotection by cilostazol,a phosphodiesterase type 3 inhibitor,against apoptotic white matter changes in rat after chronic cerebral hypoperfusion[J].Brain Res,2006,1082:182-191.

5 Watanabe T,Zhang N,Liu M,et al.Cilostazol protects against brain white matter damage and cognitive impairment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion[J].Stroke,2006,37:1539-1545.

6 Lee JH,Park SY,Lee WS,et al.Lack of antiapoptotic effects of antiplatelet drug,aspirin and clopidogrel,and antioxidant,MCI-186,against focal ischemic brain damage in rats[J].Neurol Res,2005,27:483-492.

7 Oishi M,Mochizuki Y,Yoshihashi H,et al.Laboratory examinations correlated with severity of dementia[J].Ann Clin Lab Sci,1996,26:340-345.

8 毛俊杰.经颅多普勒超声诊断短暂性脑缺血发作的应用价值 [J].河北医药,2008,30(7):979.

9 Shinoda-Tagawa T,Yamasaki Y,Yoshida S,et al.A phosphodiesterase inhibitor,cilostazol,prevents the onset of silent brain infarction in Japanese subjects with typeⅡdiabetes[J].Diabetologia,2002,45:188-194.

10 Oishi M,Mochizuki Y,Shikata E,et al.Effect of cilostazol on cerebral blood flows in chronic stage of cerebral circulation[J].Keio J Med,2000,49:A145-147.

11 Mitsuhashi N,Tanaka Y,Kubo S,et al.Effect of cilostazol,a phosphodiesterase inhibitor,on carotid IMT in Japanese type 2 diabetic patients[J].Endocrine Journal,2004,51(6):545-550.

12 Nakamura K,Ikomi F,Ohhashi T.Cilostazol,an inhibitor of type 3 phosphodiesterase,producesendothelium-independentvasodilatation in pressurized rabbit cerebral penetrating arterioles[J].J Vasc Res,2006,43:86-94.

13 Mochizuki Y,Oishi M,Takasu T.Correlations between P300 components and regional cerebral blood flows[J].J Clin Neurosci,2001,8:407-410.

14 Huang Y,Cheng Y,Wu J,et al.Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke:a randomised,double-blind,pilot study[J].Lancet Neurol,2008,7:494-499.