回眸2009年的动脉粥样硬化研究

桑斯 等

心血管风险和/或疾病的标志物

传统危险因素

早期发现和风险分层仍然是动脉血栓形成研究重点的一部分。在探索新的疾病标志物的同时，一些报告中强调了传统危险因素的重大影响。心血管疾病已成为全球主要的死亡原因（图1）。此外，动脉高血压、高胆固醇血症、吸烟导致的危险因素与死亡率相关联。尽管风险因素在很大程度上处理和控制不足，但是一项大型国际调查表明动脉血栓形成患者的风险预测在世界各地是相似的。肥胖作为一个独立危险因素，其日益增长的影响受到了特别的关注。许多大型、前瞻性研究表明，在男性和女性，各个年龄和种族群体中不仅肥胖而且超重都与死亡率的增加独立相关。在一项全世界范围的27,000名患者参与的研究中，强调了脂肪和瘦肉量的差异，指出腰臀比是一个比体重指数更强的研究心肌梗死风险的独立标志。越来越多的证据表明了暴露于一般水平的空气污染是一个新的危险因素的重要性，其与载脂蛋白E基因敲除小鼠的血管炎症增加和动脉粥样硬化形成相关。

身体标志物

踝肱指数作为周围血管疾病的指示器，在校正了潜在的混杂因子后，异常低（＜1.1）或高（＞1.4）的踝肱指数可以预测普通人群中心血管事件的发生增加。此外，关于动脉硬度测量的预后意义的前瞻性研究证据不断得到积累，特别是大动脉脉搏波速度的测量。

血清生物标志物

炎症和动脉血栓形成之间联系的重要性被迄今为止已发表的最大型的研究重申,其评估了有症状的颈动脉斑块的组织学特征，研究中炎症表现出与斑块的不稳定性最强的相关性。C反应蛋白的作用和影响（CRP）仍是关注的主要焦点。来自达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study）的数据显示，C反应蛋白浓度与亚临床动脉粥样硬化负荷没有关联，这表明它们反映了疾病的不同方面。为了了解血清CRP水平变化的来源，Framingham后代队列研究的亚组分析报道了有12个临床变量（即跨越传统的危险因子）解释了26%的CRP浓度变化（单独体重指数就解释了15%）。此外，发现了与CRP水平独立相关的单核苷酸多态性，但它只能解释总变化的1.4%。C反应蛋白是一个旁观者还是疾病进展的促成者仍然是一个有争议的问题。新近发现CRP潜在的促动脉粥样硬化作用包括诱导基质金属蛋白酶-1和-10的分泌，和使动脉粥样硬化过程中的一个主要调节因子核因子κB活化。然而，在对超过3000名女性进行的评价CRP的单体型与代谢综合征表型分布的研究中并没有显示此临床背景下CRP的因果作用。

图1 .世界范围内不同疾病所致死亡比例

脂联素是另一个受到重要关注的血清标志物，它是一种具有抗炎和抗动脉硬化特性的脂源性肽。虽然其血清浓度的降低被主张作为冠心病事件的强力预测因子，但是一项大型的，前瞻性研究和伴随的前瞻性调查研究的meta分析显示二者之间是一个适中的，不是很重要的关联。关于止血标志物，纤维蛋白原，纤溶酶原激活物抑制剂-1和D-二聚体水平的升高与心血管事件的发病率升高独立相关，而因子VIIc与其呈负相关。血小板基因髓系相关蛋白14是一种调节白细胞粘附的趋化剂，通过测量它的表达，对炎症反应与凝血作用的相互关系进行了评价。与疾病稳定组比较，急性心肌梗死患者均髓系相关蛋白14血浆浓度较高。最重要的是，其血清水平前瞻性预测心血管事件的能力超出CRP和传统危险因素。

脑利钠肽（BNP）在一些病人群体中预测未来心血管事件能力的证据不断得到积累。Atherogene研究的结果证实在校正了传统危险因素，C反应蛋白，多支病变，左心室射血分数后，稳定型心绞痛和血浆BNP水平升高的患者心血管风险显著增加。此外，急性事件后持续升高的BNP水平表明这些个体仍处于较高的风险。在校正了传统的风险因素后肌钙蛋白I可以预测老年男性的死亡率和冠脉疾病的发生，这表明亚临床心脏损伤对预后的影响很大。来自OPUS TIMI（不稳定冠脉综合征患者中奥波非班的应用，心肌梗死患者的溶栓治疗）16试验的一项亚研究评估了心肌对损伤作出反应时释放的另一种蛋白质心脏型脂肪酸结合蛋白的预后意义。在急性冠脉综合征发生后的10个月的随访中，即使在解释了临床变量、肌钙蛋白I或脑利钠肽的作用后，具有高浓度心脏型脂肪酸结合蛋白的受试者更可能遭受死亡、心肌梗死或充血性心力衰竭（图2）。

图2 急性冠脉综合征后H-FABP（心脏型脂肪酸结合蛋白）的预测价值

血清标志物对传统危险因素的临床意义

来自ARIC研究（动脉粥样硬化风险的社区研究）的一篇报道对个别生物标志物测量的实际价值提出了质疑，在这项研究中从15,792例个体中确定了关于炎症、血栓形成、氧化应激、内皮功能或慢性感染的19种新型标志物。传统危险因素没有预测冠脉疾病5年发生率的能力，或只有轻微的作用，新的生物标志物及CRP使这一能力得到了改善。包括3,199名患者参加的HOPE（心脏事件预防评估）研究中，其二级预防的研究也得到了相似的结论。在另一项包括传统预测因子的多变量模型中，几个生物标志物（N末端脑钠肽原、可溶性细胞间粘附分子1、尿微量白蛋白、可溶性白细胞介素1受体拮抗剂和纤维蛋白原）仍然与心肌梗死、卒中或心血管死亡风险显著相关。但是，对多个生物标志物组合进行评估，发现只有N末端脑钠肽原的加入为该模型增加了预测的准确性。虽然这些结果对于用于预测特定后果或选定病人群体的血清标志物的量化不是必须的，但它们再次强调了传统的、可改变的风险因素的重要性。

内皮细胞的修复和祖细胞

内皮祖细胞（EPCs）源自不同的器官（主要为骨髓），在由危险因素或其他机制导致的内皮损伤的内源性修复机制中发挥重要的作用。CD34+EPCs的低血浆水平与不同的心血管危险（包括代谢综合征）相关，而且是高Framingham风险评分的独立预测因子。一些研究发现EPC水平与动脉粥样硬化程度呈负相关。这些结果表明持续的血管损伤合并修复能力的不足可能会增加动脉粥样硬化发展。然而，与之矛盾的一项研究报告说，高数量的EPC和血管造影术显示的冠状动脉疾病的严重程度独立相关，从要求心肌血运重建术的患者中得到了最高的数字。因此，我们对EPC水平和疾病之间的相互作用的认识仍处于发展中，需要更多的研究。Leor和Marber曾优雅的争议，强调了在未了解内源性内皮祖细胞的病理生理作用前试图进行临床研究的潜在缺点。

图3 斑块炎症和结合珠蛋白变异

遗传标记物

与心血管风险增加相关的新的遗传多态性包括维生素K环氧化物还原酶基因变异，此基因参与凝血因子或内皮型一氧化氮合酶的合成，而后者是保护性分子一氧化氮生成所必需的。虽然如此，但是一项大型meta分析纳入了针对7种止血基因的191项研究（样本量＞150,000），凸显出对于识别具有临床意义的遗传多态性所遇到的困难。只有因子V和凝血酶原基因的2个变种显示出了与冠状动脉疾病的联系但是较弱。另一种引起兴趣的多态性与结合珠蛋白有关，其发挥防御机制负责在发生斑块内出血时对抗细胞外血红素的有害影响。两种常见的等位基因存在于结合珠蛋白核心（分别为1和2），结合珠蛋白-2等位基因与结合珠蛋白抗氧化和抗炎活性的降低有关，其结果导致血管损伤增加。这些影响已在体内被证实，在载脂蛋白E基因敲除的结合珠蛋白-2转基因小鼠中显示铁质沉积、脂质过氧化和动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞积累的增加(图3)。

动脉血栓形成的影像学

有创技术

血管内超声（IVUS）作为评估冠状动脉粥样硬化负荷的有力工具，其地位在2006年得到了巩固，单独的腔内血管造影术或心血管危险因素的评估不能可靠的预测冠状动脉粥样硬化负荷。连续的血管内超声显示疾病的进展是与不受斑块程度限制的异常重塑有关，而斑块的稳定和消退都伴随着紧缩重塑。一项应用IVUS和射频数据分析（虚拟组织学）对要求介入的病人的3支主要冠状动脉进行评估的研究显示即使相似的腔内横截面积，至少有1处斑块破裂的病人其斑块负荷增大。此外，在治疗部分的讨论，血管内超声研究提供了抗动脉粥样硬化治疗有益作用的重要机理方面的解释（图4）。

冠状动脉血管内视镜是预后分层的潜在工具。在一项超过500名患者的前瞻性评估中，黄色斑块的有无及数量（黄色斑块指的是脂核大而纤维帽薄的斑块）与急性冠脉综合征的发病风险独立相关。

图4 LDL－C与冠状动脉疾病的进展

计算机断层扫描

在MESA（动脉粥样硬化的多种族研究）试验中，在没有临床症状的心血管疾病（或已治疗的糖尿病）人群中，冠状动脉钙化分布的新参考值是有用的，不仅根据年龄和性别，而且根据种族对冠状动脉钙化程度的解释进行了改善。来自同一群体的数据表明，需要药物治疗的高脂血症的流行率约为30%，但余下的约45%的受试者中检出有冠状动脉钙化，而且其中7%的受试者冠脉钙化积分＞400，表明高心血管病风险。类似的观察数据促使专家达成共识，在由年龄和性别界定的无临床症状的处于中等风险的人群中提出了一个新的一级预防模式，该模式以普遍的非侵入性的动脉粥样硬化的影像学为指导。（尤其是动脉内膜中层厚度和冠状动脉钙化积分）。

Garcia等人报道了在187名患者中应用16层多探头计算机断层扫描（多排螺旋CT）和冠状动脉造影对冠脉的狭窄程度进行定量测定，第一次对两种方法进行了多中心比较。在这项分析中，包括了所有不能评估的冠脉部分（29%）作为阳性结果之后，两种方法合用对于发现每个病人管腔直径狭窄大于50%的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为98%、54%、50%和99%。随后，一个对29项研究（＞2,000例患者）所做的荟萃分析比较了大于或等于16层的多排螺旋CT和侵入性血管造影这两种方法，得出了上述参数的值分别为96%、74%、83%、94%。在慎重分类的基础上，研究者排除了4.2%不可被评估的冠脉部分，并包括了6.4%未被评估的冠脉部分后得出了上述研究结果。一个显著的趋势是64层扫描仪的精确性有了小的改善。这些结果突出了一个温和的特异性和高的阴性预测值，对降低患者中度疾病的流行有潜在的作用。

心脏磁共振

另一个对冠状动脉造影联合多排螺旋CT（4层和16层）或核磁共振成像（MRI）的50项研究所做的荟萃分析显示，目前多排螺旋CT有较优越的性能（图5）。MRI的延迟强化可获得更多相关信息。为了评估亚临床心肌损伤的预后意义，在一项研究中显示即使在风险因素、冠状动脉解剖、射血分数、室壁运动异常等因素校正以后，最新形成的心肌疤痕的存在是对心脏事件和死亡率最强的预测器。而且，磁共振确定的梗周区（peri-infarct zone）范围被确定为心血管疾病死亡率的一种新的独立预测因素。此外，MESA的一项亚组研究运用磁共振心肌标记发现动脉粥样硬化的程度与局部心肌收缩和舒张功能呈负相关，提示了在明显的心肌衰竭之前亚临床动脉粥样硬化所造成的早期负面影响。

图5 冠状动脉造影联合MRI和MDCT的诊断性能

无创性血管壁的可视化

Dallas心脏研究的数据表明，与应用钙化积分相比，往往更经常应用MRI对主动脉斑块负荷进行量化来检测亚临床动脉粥样硬化。另一项调查研究中描述，腹主动脉和冠状动脉复杂斑块的关联与全身性的动脉粥样硬化不稳定性一致。其中对154例无症状的颈动脉狭窄50%至79%的患者应用多对比度、高分辨率的磁共振成像进行远景评估。发现了几个斑块特征（斑块内出血、大坏死核、最大管壁厚度，特别是薄或破裂的纤维帽）为以后的同侧脑血管事件的强烈预测因子。此外，通过测量第一次通过颈动脉斑块的血流动力学模型发现巨噬细胞含量和新生血管的程度相关度强，支持其在炎症活动和斑块易损性的检测方面可能发挥作用。在强调联合应用不同的成像方式的重要性方面，Davies等人指出了联合应用MRI和18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描在确定病变的罪魁祸首（图6）方面的潜在用途，前者用于进行斑块可视化，后者用于检测炎症活性。

分子成像

分子成像发展成为评价疾病活动的工具，它是指对动脉粥样硬化的发生和进展过程中已知的特定分子进程进行可视化。新型成像探测器能够探测到体内血管粘附分子-1的表达或基质金属蛋白酶的活动。而且，作为治疗药物载体的高亲和性分子制剂合成的可能性也被探讨。2006年对动脉粥样硬化形成中新生血管和斑块易损性的作用进行了详细的回顾，以及将定位到整合素αvβ3的纳米粒子与烟曲霉素（一种抗血管生成剂）结合，试图减少动脉粥样硬化实验模型中的新生血管。该药物成功地减少了新生血管的数量（通过组织学证实），而这些行动在体内可以通过MRI进行跟踪。

治疗

风险因素管理

几个试验评估了生活方式改变对心血管风险的影响。在绝经后妇女组成的大队列人群中，低脂肪饮食对心血管病危险因素的影响是中等的，并且没有降低随访8年后的心血管事件的发生。另一方面，在对高风险患者的较小试验中发现与低脂饮食相比，地中海饮食显著减少了风险因素。除了众所周知的运动的益处之外，在年龄较大的人群中，日常活动中高水平的能量消耗与存活率的增加潜在相关。另一个对40～75岁健康男性所做的大型前瞻性队列研究（n=42,847）中，估计超过60%的主要冠状动脉事件可以通过健康的生活方式避免（如规律运动，不吸烟，控制体重，适度饮酒以及健康饮食）。几个试验评价了伐尼克兰的疗效，伐尼克兰是一个新的α4β2烟碱样乙酰胆碱受体部分激动剂，用于戒烟。经过12周的治疗后，连续1年不吸烟率伐尼克兰组（23%）明显高于安非他酮组（14.6%）或安慰剂组（10.3%）。大麻-1受体阻断剂拮抗剂利莫那班用于减轻肥胖和超重患者的体重，在RIO—NA（利莫那班在北美肥胖者中的研究）试验中利莫那班能显著的降低体重并在心血管代谢危险因素方面取得了有利影响。然而，这些益处在停药后就消失了。

2006年发布了动脉血栓形成事件二级预防的最新指南。然而，对规定的治疗缺乏依从性仍然是一个普遍存在的问题。在这方面，一项研究建议在一级和二级预防中将多种药物组合固定在单一的药片中（即多效药丸）。

一些研究针对新的心脏病危险因素的治疗进行了评估。尽管以前的研究证据表明同型半胱氨酸与心血管疾病独立相关，但是一些大型、随机、安慰剂对照试验并没有显示出用叶酸和维生素B6/B12补充剂降低同型半胱氨酸水平的益处，实际上表明了不利影响的趋势。

调脂治疗

几项研究探讨了高强度他汀类药物治疗的保护作用。4项研究（n=27,548）的荟萃分析表明，高强度他汀类药物治疗不仅显著降低冠心病的死亡率或心肌梗死率，而且显著降低心力衰竭的发展或反复梗死的发生，其中这4项研究包括关于稳定性疾病的研究（TNT[治疗的新目标]和IDEAL[通过强化降脂大幅度降低终点事件的发生]）或关于急性冠脉综合征的研究（A-to-Z [从抗血小板凝聚药到辛伐他汀]和PROVE IT TIMI-22[普伐他汀或阿托伐他汀在溶栓治疗心肌梗死中的评价和影响]）。同样地，急性冠脉综合征后早期他汀类强化治疗可以获得临床益处，在治疗4至12个月后临床效果明显。在ASTEROID研究中（一项评估罗伐他汀对通过血管内超声显示的冠状动脉粥样硬化的影响），罗伐他汀40毫克/天的强化治疗可引起LDL－C降低53%，HDL－C增加15%，通过血管内超声显示粥样斑块体积回缩（图7）。最后，SPARCL（通过积极降低胆固醇水平进行中风预防）研究中，对新发生卒中或短暂性脑缺血发作的4,731名患者进行实验性的阿托伐他汀80毫克/天治疗，这些患者入选标准是LDL－C为100至190毫克/分升，没有已知的冠状动脉疾病。经过中位随访期为5年的治疗后，与安慰剂组相比，阿托伐他汀治疗组不仅使复发性卒中的相关风险降低了16%（风险值为11.2%对13.1%，P值为0.03），也使冠脉事件的发生率下降。

调脂治疗的另一方面是HDL。BIP研究（苯扎贝特预防脑梗塞）的事后分析表明，苯扎贝特引起的HDL升高的程度与心脏死亡率的减少独立相关，苯扎贝特是一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-α激动剂。此外，一项研究评估了非诺贝特对实验动物动脉粥样硬化的影响，磁共振成像显示，血浆HDL浓度增加了36%，而且斑块回缩。这些有利效应不仅归功于HDL的增加，而且归功于PPAR激动剂的其他抗动脉硬化特性（见后文）。作为一种新的抗动脉硬化的途径，HDL可以增强内皮祖细胞聚集到受损的血管内皮处。尽管增强HDL－C水平有上述潜在的益处，但是对胆固醇酯转运蛋白抑制剂托彻普（torcetrapib）进行的Ⅲ期临床试验被过早地终止，因为与单用阿托伐他汀相比，联合应用托彻普与阿托伐他汀增加死亡率。正在发展的可选择的提高HDL－C疗法包括肝X受体激动剂，最近被证实可以增强胆固醇逆向运输和口服的高密度脂蛋白仿肽。

其他试验性的治疗包括帕替麦布（pactimibe），它是一种潜在的抗动脉硬化酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂，能提高胆固醇逆向转运。在ACTIVATE（ACAT血管内动脉粥样硬化治疗评价）试验中，帕替麦布未能降低血管内超声确定的总的冠状动脉粥样硬化体积，而且似乎是促动脉硬化的。此外，在健康志愿者中进行的初步剂量逐渐增大的研究（preliminary dose-escalation study）中，检测到一种反义寡核苷酸，它能抑制载脂蛋白B的合成，据报道可使LDL－C降低35%。

抗血栓治疗

人们日益关注并非罕见的抗血小板药物的耐药性。阿司匹林抵抗的一种潜在因素是花生四烯酸残留活性，尽管应用阿司匹林治疗，但仍可以通过环氧合酶（COX）的独立机制，导致血小板活化。根据初步研究，在氯吡格雷抵抗的情况下，一种更有效的噻吩吡啶类药物普拉格雷可能成为替代药物。关于COX-2抑制的有害作用，初步的实验证据表明，其中一些有害的影响可被低剂量的氯吡格雷抵消。此外，心血管风险的增加不仅与选择性COX-2抑制剂有关，而且与经常应用非选择性非甾体抗炎药，包括对乙酰氨基酚有关。这些研究结果很可能反映了COX-1和-2的平衡活动对动脉粥样硬化的复杂影响。

今年的抗血栓治疗方面的突出成果来自CHARISMA（氯吡格雷对高动脉血栓形成风险和缺血性风险的防治）试验，该试验共纳入了15,603名患者，入组患者主要包括两类:一类为已明确诊断的冠心病、脑血管病、有症状的外周动脉疾病患者，另一类是具有多种动脉粥样硬化危险因素但尚无明确疾病证据的高危患者，所有患者被随机分为两组，阿司匹林加氯吡格雷组和阿司匹林加安慰剂组。研究结果显示,对于总体人群而言,联合治疗组与单药治疗组主要复合终点无显著性差异，但次要疗效终点方面,联用氯吡格雷组优于单用阿司匹林组，但同时中度出血的风险增加（表略）。重要的是，进一步亚组分析显示，虽然在有血管疾病的患者中联合应用氯吡格雷可降低主要事件发生（6.9%比7.9%，P值0.046），但是在接受氯吡格雷治疗的无症状的高危患者中，其心血管疾病的死亡率升高（3.9%比2.2%，P值0.01）。ESPRIT研究（抗血小板药用于预防再阻塞的研究）报道了抗血小板聚集药物双重作用的协调，此研究纳入患者的标准是，在过去6个月内发生过动脉源性小卒中或短暂性脑缺血性发作的患者，并将其随机分为两组，单独应用阿司匹林组和阿司匹林加双嘧达莫组。该研究结果表明联用双嘧达莫组，可明显降低血管原因引起的死亡、心肌梗死或卒中复发，包含此项研究以及以前发表的多项研究的meta分析也支持这一结论。最后，抗血小板治疗的新方法包括血小板凝血酶受体的双重拮抗剂，或口服的、可逆性二磷酸腺苷受体阻断剂，不像噻氯吡啶类药物，这类药物不需要代谢活化。

其他疗法

对三项大型研究进行了meta分析，这三项研究分别为HOPE研究、PEACE研究（血管紧张素转换酶抑制剂预防心血管事件的发生）和EUROPA研究（在欧洲稳定冠心病患者中进行的培哚普利降低心脏事件研究），该分析评价了血管紧张素转换酶抑制剂对已经证实有动脉粥样硬化，但没有心力衰竭或左心室功能不全患者的作用，报道说，其可以使此类患者的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中发生率的相对危险减少18%。

最后，在过去的2009年里，获得了有关糖尿病性动脉粥样硬化管理的重要信息。在PROactive研究中（吡格列酮对大血管事件的前瞻性临床研究），纳入了5,238名患有2型糖尿病及大血管疾病的患者，将其随机分为吡格列酮组或安慰剂组。经过平均34个月的随访，吡格列酮可使死亡、非致命性心肌梗死和卒中等复合终点事件明显降低（风险比为0.84，P值0.027）。此外，噻唑烷二酮类药物在非糖尿病患者中的新应用正在探索中，目前认为吡格列酮可以增加HDL水平，改善血管内皮功能，减少炎症标志物。