FPG与OGTT 2hPG，哪个升高与卒中死亡率关系更大

玛橘卡 等

一些流行病学的研究已经指出，糖尿病是卒中和卒中复发的一个主要的危险因素。一些研究也发现非糖尿病个体血糖水平的升高伴随着卒中发生率的升高。然而不是所有的研究都证实了这些发现，有些研究只是发现在女性中有类似的相关性。最近，来自 52个国家的流行病学的系统研究和调查发现13%的卒中病例与空腹血糖水平升高有关。然而高血糖与卒中事件的联系不像高血糖和冠心病（CHD）之间关系明确。糖尿病流行病学：欧洲诊断标准合作分析（DECODE）研究组揭示了糖负荷后2小时高血糖与冠心病的相关性明显强于空腹高血糖。但是一个相似的关系并未见于卒中死亡率的研究中，也许与卒中事件数量较少有关。

通过延长随访和增加受试者人数，卒中事件的数量已经被DECODE研究所积累。因此，我们已经重新调查了高血糖和卒中死亡率的关系并比较2hPG与FPG在预测卒中死亡率上的不同。

研究设计与方法

研究人口来自于13个欧洲人的群组，包含了21,706例个体，其中男性11,844(55%)人，女性9,862(45%)人。基线调查的年龄范围是25～90岁，不同群组的平均年龄45～76岁。其随访年限3.8～27.9年，平均达到10.5年。在研究人口之中，1,196(5.5%)例个体先前被确诊糖尿病。先前没有被确诊为糖尿病的个体依照2hPG标准（≥11.1 mmol/L为糖尿病，7.8～11.0 mmol/L为葡萄糖耐量受损[IGT],和＜7.8 mmol/L为正常葡萄糖耐量[NGT]) 被分类；或者根据FPG标准分类（≥7.0 mmol/L为糖尿病，6.1～6.9 mmol/L为空腹血糖调节受损[IFG]，和＜6.1 mmol/L为正常空腹血糖[NFG])。纳入当前分析的每个研究人群都进行2hPG、FPG、BMI、总血清胆固醇、收缩压和舒张压、降压治疗和吸烟情况的评估。

参与研究人群的重要资料和死亡原因都被记录。移居的和重要情况未被证实的参加者都被视为设限资料。脑血管死亡被作为一个终点，根据ICD编码为430-438(第8和第9次校订本）和I60-I69(第10次校订本)。为DECODE群组招募参加者的方法前文已述。简单的说，流行病学研究的研究员收集了欧洲标准的2小时75g口服葡萄糖耐量试验的数据库。参加的欧洲群组中的个人资料被送到位于芬兰首都赫尔辛基的国家公共卫生学院糖尿病和遗传流行病学单位进行数据分析。每项研究均被地方道德规范委员会核准，而且国家公共卫生学会的道德规范委员会核准了数据分析计划。

统计方法

一个单变量方差分析的一般线性模型被用来作为估计年龄和中心的方法。Cox比例风险模型被用来为不同的FPG和2hPG水平的卒中死亡率计算风险比（HRs）和他们的95% CIs。这个模型根据年龄、中心、高血压状况（≥140/90mmHg或治疗）、BMI、总血清胆固醇、吸烟情况和性别进行了校正。BMI是以体重（以公斤计算）除以身高（以米为单位）的平方来进行计算的。吸烟的状况被分为吸烟者、曾经吸烟者和不吸烟者。累积的死亡率曲线是通过相同的多变量比例的危险分析所标绘出的。χ2对数似然比测试被用来检测FPG和2hPG指标之间的差异。用统计软件SPSS（15版;SPSS,Chicago,IL）进行数据分析。

结果

受试者人数、基线时的人口资料以及每一个DECODE组群随访期间的累积卒中事件数量列于表1。糖尿病患者的卒中死亡率高于非糖尿病人群。2hPG≥11.1 mmol/L或FPG≥7.0 mmol/L而此前未被诊断为糖尿病的个体往往比那些2hPG＜11.1mmol/L或FPG＜7mmol/L的人群有更高的年龄、BMI和血清胆固醇水平。我们在男性和女性中都发现了相似的结果（表2）。

在男性中，经2hPG超标所筛查出的糖尿病患者与NGT或IGT个体相比，其致死性卒中事件多变量校正HR是最高的。而在女性中，无论通过FPG还是2hPG筛查出的糖尿病患者与NFG或NGT人群相比，HR都有明显增加（表2）。在已被确诊糖尿病的人群和通过两种标准（图1a-b,图2a-b）筛查出的糖尿病人群的累积危险是最高的，IFG女性（图1b）和IGT男性（图2a）风险轻度增加。NFG或IFG男性（图1a）和NGT或IGT女性（图2b）的致死性卒中风险是最低的。因此，基于2hPG的分类能在男性中更好的预测致命性卒中事件，然而在女性中，FPG则是更好的预测指标。

2hPG或FPG每增加1-SD所对应的HRs列于表3。对数似然比测试结果显示，在研究的全部个体（χ2=10.45;P=0.001)或男性(χ2=10.12;P=0.001)中， 将2hPG加 入FPG模型可显著提高模型预测力，而在女性(χ2=0.01;P=0.94)中则没有。将FPG加入2hPG模型中能够显著提高女性卒中死亡率的预测，但在男性中则没有（表3）。我们发现性别与FPG的交互作用有统计学意义（P=0.05）但与2hPG没有统计学意义（P=0.53）。

表1 各研究中的基线人口资料和随访期间卒中事件数

表2 根据FPG和2hPG分类的个体基线特征及死于卒中的多变量校正HR（95%CI）

表3 模型中FPG或2hPG增加1-SD对应的卒中死亡HR（95%CI）

图1

图2

由于在目前的资料中，腰围和甘油三酯未被所有的组群所测量，因此这两项在最后的模型中未被校正。然而他们的作用也被进行了测试。一个由9,010 (42%)的男性和8,900(41%)的女性组成的小组进行了腰围测量，一个由10,379(48%)的男性和8,235(38%)的女性组成的小组进行了甘油三酯的测定。无论是对腰围还是对甘油三酯的校正都没有改变男性2hPG或女性FPG的结果。但是这种校正却削弱了女性2hPG和男性FPG的危险性。校正腰围后，2hPG增加1-SD对应的HR男性为1.23(95%CI 0.99～1.52)女性为1.07(0.78～1.48)；而FPG增加1-SD对应的HR男性为1.08(0.86～1.35)女性为1.38 (0.95～2.00)。校正甘油三酯后，2hPG所对应的HR男性为1.24(1.03～1.50)女性为0.98(0.65～1.49)，FPG所对应的HR男性为0.87(0.69～1.10)女 性 为1.50(0.90-2.48)。 对其中的亚组进一步校正腰围或甘油三脂后并未改变基于全部研究人群所得到的结果。

结论

我们通过这一分析证实，无论是经FPG或2hPG确诊的糖尿病患者均表现出了更高的卒中死亡率。在女性中，仅根据FPG标准所定义的IFG人群卒中死亡率低于糖尿病患者但却高于NFG人群，而在男性中未得到证实。在IGT和NGT人群中我们得到了相反的结果。在男性中，IGT男性卒中死亡率比NGT男性高，但是这种不同在女性中没被证实。

显性糖尿病和基于糖负荷后1小时血糖水平、空腹血糖水平或非口腹血糖水平定义的糖尿病患者已被证实其卒中风险将明显增加。然而，研究也进行了口服葡萄糖耐量试验，并对负荷后2小时高血糖和空腹高血糖的卒中风险进行对比，基本没有差异。并且，由于IFG是近期才被引入的概念，评估IFG个体和IGT个体之间卒中风险差异的研究非常少。DECODE研究组以前就证实了IFG女性其卒中死亡的风险高于IGT女性。但是由于卒中死亡的基数较小，所以没有分别进行男性和女性中的FPG和2hPG之间的直接对比。随着DECODE关于卒中死亡数据的逐渐累积，我们在目前的数据分析基础上重新细致的调查了血糖-卒中之间的关联性。至于CHD的死亡率，我们对男女性的资料一起分析后，得到的结果与过去研究所得结果一致。同时，目前研究，男性和女性被合并分析后，2hPG与卒中的相关性比FPG与卒中的相关性高。但是，一旦将男女性分开进行分析我们则发现，在男性中2hPG指标比FPG指标能够更好的预测卒中死亡率，在女性中两者正好相反。当对男女性资料进行合并分析时，由于男性占卒中死亡人群的大多数，男性的调查结果主导了整个分析的方向，所以，关于卒中风险的FPG和2hPG之间的性别差异仍未被发现。

糖尿病增加了CHD事件的风险。这种风险在糖尿病患者中女性比男性增加得更为显著。这被当前所有年龄的人群研究所证实。正常血糖水平（包括正常空腹血糖和正常糖耐量）与糖尿病（确诊或未确诊）的冠心病死亡率风险比，男性为5.94，女性为2.53。

IFG与IGT在根本的病理生理学上是不同的。IFG主要与肝脏胰岛素抵抗和胰岛素第一时相分泌减少有关。而IGT则与外围胰岛素抵抗和胰岛素反应的早晚相均被损害有关。毛里求斯的一项人群调查显示，与女性相比，男性胰岛β细胞功能较低，也更容易发生IFG；而女性则对胰岛素的敏感性更低且更容易发生IGT。因此，卒中死亡率在糖尿病的两种阶段也许也存在性别差异。这在一定程度上也就解释了在研究中所发现的男女性的不同结果。

通过测量腰围或者腰臀比确定的腹型肥胖在人群中或者在男性中已被证实增加了缺血性卒中的风险。在一部分研究中发现血浆甘油三酯的水平也会增加卒中的风险，或者说在女性中已得到证实。因为腰围和血浆甘油三酯这两个变量在目前的研究中未被所有小组测量，因此在最终的资料分析中这两个变量也未被校正。但在亚组人群中测试这两个变量的影响，研究结果并未有所不同，这表明在男性中与单一FPG相比，2hPG能够更好的预测卒中死亡率，在女性中则FPG有更好的预测性。

显性糖尿病与缺血性卒中的相关性更高，与出血性卒中相关性略低。虽然样本相对较大，但在研究中对许多群组的随访时间仍然很短，卒中事件积累的较少，由于在女性中卒中事件的数目较少，因此我们不能更进一步的将卒中分为缺血性和出血性进行分析。这是本次研究的局限性。另外在DECODE的研究中，有一些群组只包含男性，因此在此次研究中对于男性和女性的分析一定程度上有所不同。有人可能会推测，这种性别特异性的血糖-卒中相关性有研究依赖性（studydependent）。然而当我们限定于对同时包含男女性的研究数据进行分析后，结果并未改变。本次研究的优势是所有被用于研究的FPG和2hPG数据都是有效的。这是研究血糖水平与卒中风险相关性的研究组中第一个使所有参加人群都进行口服葡萄糖耐量试验的研究组。比起进行单个数据的分析，协同的数据分析更有统计学意义，因此也避免了由于研究范围小所致的假性结果。考虑到研究间的差异性，在所有的混合数据分析中“群组”是被调整过的。

总之，此次研究证实了无论是经过空腹或糖负荷后血糖标准确诊的糖尿病对卒中死亡都有预见性，没有性别差异。在非糖尿病人群中男性2hPG升高比FPG升高更有卒中预测性；而对于女性，FPG比2hPG更有预测性。