奥氮平合并碳酸锂治疗女性急性躁狂发作的疗效及依从性

陈 旭 王仁峰 韦君美 齐素芳 陈修哲 曹秉玉

奥氮平合并碳酸锂治疗女性急性躁狂发作的疗效及依从性

陈 旭 王仁峰 韦君美 齐素芳 陈修哲 曹秉玉

目的 探讨使用奥氮平、利培酮、氯氮平3种非典型抗精神病药分别合并碳酸锂治疗女性躁狂发作疗效和院外服药依从性。方法 按照随机的原则将84例女性患者分为3组，分别使用奥氮平、氯氮平、利培酮合并碳酸锂治疗，在急性期不少于4周的住院期间使用Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）、临床总体印象量表（CGI）评估疗效；院外治疗期8周内，应用在Morisky问卷基础上改进的自编依从性问卷对患者及其家属进行调查。结果 住院期间奥氮平组起效时间中位数为3 d，明显早于利培酮组的（7 d）（Z=4.75，P＜0.01）；奥氮平组与氯氮平组（3d）的起效时间差异无统计学意义；治疗2周、4周后奥氮平组BMRS减分值与氯氮平组相当（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49），而大于利培酮组（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04）。随访期间奥氮平组服药依从性评分高于其他两组。结论 奥氮平应用于女性急性躁狂发作患者起效迅速，维持治疗时服药依从性良好，其常见不良反应为过度镇静、头晕和体质量增加。

躁狂发作 奥氮平 治疗结果 依从性

躁狂发作是常见的精神障碍，因其复发率高、社会功能受损严重而需长程有效的治疗。随着新型抗精神病药广泛应用于躁狂发作，其治疗效果和依从性有新的变化。本研究比较新型抗精神病药奥氮平、利培酮与氯氮平治疗躁狂发作急性期的临床疗效和长期依从性。由于研究者所在病区均为女病区，且针对女性躁狂患者急性期的研究相当较少，而进行了此项研究。

1 对象与方法

1.1 对象

研究对象为2005年1月至2007年12月在山东省精神卫生中心治疗的女性患者。研究方案通过院伦理委员会的审查。入组标准：符合疾病及有关健康问题的国际分类第10版（ICD-10）情感障碍中“躁狂发作”或“双相障碍，目前为躁狂发作”的诊断标准；住院至少4周；年龄16～55岁；体格检查及实验室检查结果无明显异常；且入组2周前未曾使用抗精神病药物；治疗前Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）［1］总分≥16分。排除标准：伴有严重躯体疾病或脑器质性疾病者；实验室检查结果严重异常且有临床意义者；既往有物质滥用或依赖史者；对碳酸锂、奥氮平、利培酮或氯氮平过敏者；妊娠或哺乳期妇女。入组前监护人签署知情同意书。

依照其住院顺序的位次按随机数字法（按照住院顺序标为1、2、3……，再按随机数字表对照其标号分为3组）分别入奥氮平组（碳酸锂合并奥氮平）、利培酮组（碳酸锂合并利培酮）或氯氮平组（碳酸锂合并氯氮平）。

随访期内临床医师根据临床疗效、有意义的异常检查结果及患者或家属的要求决定治疗方案的更改，并依照下列原因划分原因，包括：病情波动、疗效欠佳；严重不良反应（详细记录哪一种）；治疗花费难以承受；其他原因（具体说明）。

治疗中止标准：药物不良反应严重且无法耐受；经过至少2周治疗仍缺乏治疗反应或病情恶化；研究期内出现抑郁发作、自杀企图或其他严重疾病需中止治疗者；监护人要求中止治疗者。

共入组84例患者，每组各28例。随访4周，共收集完整资料78例，脱落6例：奥氮平组1例因药物花费超过承受能力；利培酮组2例均因疗效不佳；氯氮平组2例因严重药物不良反应（白细胞减少、肝功能异常各1例）脱落，1例因出现抑郁发作。上述78例出院后随访8周后共收集完整资料62例，其中更改治疗方案12例：奥氮平组中1例治疗花费难以承受，2例严重不良反应（体质量增加）；利培酮组2例病情波动、疗效欠佳，3例严重不良反应（2例月经周期紊乱、1例静坐不能）；氯氮平组3例严重不良反应（2例过度镇静、1例心电图严重异常），1例其他原因（家属要求）。另外，有4例失访。

上述脱落、更改治疗方案及失访者均不计入统计分析之中。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 采用开放性的研究方法。所有患者均口服碳酸锂（商品名：碳酸锂片，湘中制药生产）500～2 000 mg/d；奥氮平组同时口服奥氮平（商品名：悉敏，常州华生生产）5～20 mg/d；利培酮组同时口服利培酮（商品名：维思通，西安杨森生产）2～10 mg/d；氯氮平组同时口服氯氮平（商品名：氯氮平片，徐州恩华生产）50～400 mg/d治疗。治疗期间根据患者耐受情况逐步加量，剂量可随时调整，3天内必须达到上述最小剂量。不使用其他抗精神病药物，患者睡眠障碍无改善时可以合并艾司唑仑或劳拉西泮1～4 mg/d。如发生急性锥体外系不良反应可加用苯海索2～6 mg/d。

住院期第28天时，奥氮平、利培酮、氯氮平三组碳酸锂剂量分别为（1.40±0.57）g、（1.52±0.73）g、（1.26±0.65）g，F=1.98，P=0.27；奥氮平、利培酮、氯氮平剂量分别为（13.5±5.2）mg、（5.3±1.6）mg、（231.6±79.8）mg。院外随访第56天时，碳酸锂剂量分别为（1.25±0.80）g、（1.31±0.93）g、（1. 04±0.76）g，F=2.57，P=0.19；奥氮平、利培酮、氯氮平剂量依次为（11.6±3.0）mg、（4.0±1.5）mg、（181.2±54.4）mg。

1.2.2 急性期疗效的评价 应用BRMS、临床总体印象量表（CGI）［2］第2项疗效总评（GI，0～7分的8级记分法）。急性期住院治疗持续至少4周，以CGI的GI达到“进步”时的所需天数评价起效速度。用BRMS在治疗后第14天、第28天的得分衡量急性期临床疗效。

由经过量表及实验方案培训的主治及以上职称的医师评估。5位评估医师间BRMS评分一致性为r=0.89，CGI一致性检验Kw=0.83。

1.2.3 访期依从性的评价 在Morisky问卷［3］基础上编制依从性量表，在原有4个条目，包括“您（他）曾经忘记服用药物吗？您（他）认为服药对您有帮助吗？当您（他）感觉服药后病好多了，是否会停用药物？当您（他）感觉就算是服药，病也不见好时，是否会停药呢？”上增加3个闭合式问题，包括：“有时您（他）是否对服药不太在意？您（他）是否认为服药对您（他）有损害吗？您（他）是否认为自己能按照医生所说的方法服药吗？”其中前2个是对原有问题的类似提问或反向提问，后1个是对具体服药方法的遵守情况进行调查。依从性量表有两部分构成，分别由患者、家属评定，其主要评价指标是两表得分之和。量表总分0～14分，得分越高代表其依从性越好。

在患者出院后第28天、第56天调查依从性，同时进行体格检查及血常规、血生化、尿常规及心电图的检查。各组内随机抽取3名患者，对患者及家属在前次调查后1～2周重测。

1.2.4 统计方法 使用SPSS11.0软件进行统计分析，包括：一般性描述、y检验、方差分析、中位数检验、Mann-Whitney U检验、Kruskal-Wallis H检验、Kolmogorov-Smirnov检验及相关分析。

2 结果

2.1 急性期疗效的比较

78例中，奥氮平组、利培酮组、氯氮平组起效时间（QR）分别为6 d、9 d、4 d，平均起效时间（M）分别为3 d、7 d、3 d。应用Mann-Whitney U检验发现，奥氮平组见效时间明显早于利培酮组，差异有统计学意义（Z=4.75，P＜0.01）；而奥氮平组与氯氮平组比较发现其见效时间之间差异无统计学意义（Z=0.98，P=0.60）。

3组BRMS的减分值（减分值=基线分-第N天分值）及经中位数检验的结果见表1。经Kolmogorov-Smirnov检验发现其减分值不符合正态分布，故对它们进行Mann-Whitney U检验，结果第14天、第28天时，奥氮平组BRMS减分值明显高于利培酮组，差异有统计学意义（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04），而与氯氮平组相比差异无统计学意义（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49）。

表1 78例女性躁狂发作患者治疗前BRMS分及减分值中位数（四分位数间距）

2.2 随访期依从性的比较

依从性分值的方差不齐，故使用Kruskal-Wallis H检验。院外治疗第28天、第56天时，奥氮平组依从性量表得分均高于利培酮、氯氮平组的，比较发现3组差异有统计学意义（Z=9.65、8.72，P= 0.01、0.02）。应用Mann-Whitney U检验分别进行奥氮平、利培酮组和奥氮平、氯氮平组的比较，发现第28天时奥氮平组得分高于利培酮组，差异有统计学意义（Z=2.81，P=0.03）；第56天时奥氮平组得分稍高于利培酮组，但差异无统计学意义（Z= 0.78，P=0.33）。第28天、第56天时奥氮平组得分均高于氯氮平组，差异有统计学意义（Z=3.19、2.88，P均＜0.01）。

对依从性量表的重测相关系数r=0.63，P= 0.03。

表2 78例组女性躁狂发作患者依从性量表得分中位数（四分位数间距）

2.3 不良反应

住院治疗4周内前三位常见不良反应及发生率如下。奥氮平组：过度镇静（29%）、头晕（24%）、体质量增加（17%）；利培酮组：失眠（35%）、静坐不能（25%）、恶心（20%）；氯氮平组：过度镇静（52%）、便秘（43%）、心动过速（26%）。

住院4周时化验检查发现，奥氮平组肝功异常者2例、血脂和心电图异常者各1例；利培酮组肝功及心电图异常者各2例；氯氮平组肝功异常者1例、心电图和血脂异常者各3例。随访4周时，奥氮平组肝功、心电图异常者各2例、血脂异常者3例；利培酮组肝功异常者3例及心电图异常者2例；氯氮平组肝功异常者3例、血脂异常者4例、心电图异常者5例。随访8周时，奥氮平组肝功异常者1例、血脂及心电图异常者各3例；利培酮组肝功异常者3例、血脂异常1例、心电图异常者1例；氯氮平组肝功异常者4例、血脂异常者各4例、心电图异常6例。上述异常无特殊临床意义，随访观察。

住院及随访血锂浓度均在治疗浓度范围内。

3 讨论

本研究中三种非典型抗精神病药合并碳酸锂治疗急性躁狂患者临床疗效均良好，其他研究也有相似结论［4，5］。本研究进一步比较后发现：奥氮平与氯氮平均有起效迅速、控制兴奋激越效佳及有助于睡眠改善的特点。奥氮平阻断H1受体产生较强镇静作用，因而较好地控制急性期躁狂患者的兴奋吵闹症状并有助于改善睡眠；与利培酮比，较少升高催乳素水平，从而较少影响女性患者月经周期。奥氮平导致食欲、体质量增加对女性患者产生负面影响，但对食欲差、过度消瘦的女性患者则可将上述影响转为正面效应。奥氮平价格较昂贵，这也是需要充分关注的。

患者的行为与医嘱相符合的程度称之为患者的依从性［6］。本研究发现奥氮平组依从性较其他两组高，其可能的原因很多。单从药物疗效及不良反应方面分析，奥氮平具有同氯氮平一样的起效迅速、控制兴奋吵闹症状良好及有助于睡眠改善的特点，又兼有与利培酮相似的耐受性佳之特点，另外对女性患者较少影响月经周期，从而有较好的依从性。国内外相似的研究［7-9］均发现奥氮平在控制急性期症状、减少不良反应及提高治疗依从性上有一定优势，甚至可以作为情感稳定剂而单独使用［10，11］。

在临床样本选取上的困难，经济条件、药物不良反应等方面因素的制约，以及非大样本、双盲、配对的方法；在药物剂量、不良反应方面并未进行详尽数量化的横向比较，随访期内缺乏疗效的评估，均是本研究的不足之处。这有待今后的研究而完善。

1 汪向东，王希林，马弘.心理卫生评定手册.增订版.北京：中国心理卫生杂志社，1999：277-279.

2 沈渔邨.精神病学.4版.北京：人民卫生出版社，2001：196-197.

3 Dolder CR，Lacro JP，Warren KA，et al.Brief evaluation of medication influences and beliefs development and testing of a brief scale for medication adherence.J Clin Psychopharmacol，2004，24（4）：404-409.

4 金卫东，陈震，唐贤祥，等.系统评价奥氮平治疗躁狂症的国内文献.循证医学，2004，4（3）：358-361.

5 Littrell KH，Petty RG，Wolf NM.Planzapine：a 5-year perspective.Expert Rev Neurother，2006，6（6）：811-821.

6 徐卫华，王奇，梁伟雄.问卷或量表在病人依从性测量中的应用.中国慢性病预防与控制，2007，15（4）：403-405.

7 陆峥，蔡军，陈静，等.碳酸锂合并典型和非典型抗精神病药治疗双相障碍躁狂发作的1年随访.中国神经精神疾病杂志，2007，33（11）：696-698.

8 Lambert M，Huber CG，Naber D，et al.Treatment of severe agitation with olanzapine in 166 patients with schizophrenia，schizoaffective，or bipolar I disorder.Pharmacopsychiat，2008，41（5）：182-189.

9 Scherk H，Pajonk FG，Leucht S.Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania：a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials.Arch Gen Psychiat，2007，64（4）：442-455.

10 Novick D，Gonzalez-Pinto A，Haro JM，et al.Translation of randomised controlled trial findings into clinical practice：comparison of olanzapine and valproate in the EMBLEM study.Pharmacopsychiat，2009，42（4）：145-152.

11 杨甫德，李娟，陈大春，等.奥氮平和碳酸锂治疗双向障碍躁狂或混合性发作的随机双盲对照试验.中国新药杂志，2008，17（1）：67-70.

（本文编辑：张红霞）

中华医学会精神病学分会-施维雅优秀论文奖和资助科研项目通知

项目背景 为协助推动中国精神病学事业的发展，自2010年起，施维雅（天津）制药有限公司将在5年内持续开展中华医学会精神病学分会-施维雅研究交流项目，支持精神疾病相关的科研、临床和教育活动。项目主要通过以下合作形式体现：

①奖励优秀学术论文 鼓励中国精神病学尖端科研成果发表，协助扩大中国精神病学研究的国际影响力。②提供科研基金 支持中青年精神病学医师开展情感障碍领域的学术研究，提高医师对情感障碍的关注。③协助中华医学会精神病学分会建立和ECNP之间的学术交流 为中国精神科医师带来最新的国际进展，建立沟通平台。

其中，“ECNP中国行”学术交流活动由施维雅公司具体组织实施；“优秀论文奖”和“青年科研基金”项目由中华医学会精神病学分会常委会讨论后，确认如下评审办法。

施维雅优秀论文奖

该项目旨在奖励中国精神科临床科研相关的高水平学术论文。每年共6名获奖者，以前一年1月1日到12月31日发表的科研论著作为参评论文，由第一作者申报。奖金（以人民币计）设置为一等奖：1名，奖金3万元；二等奖：2名，奖金2万元；三等奖：3名，奖金1万元。

申请人条件

①中华人民共和国公民，并在国内从事精神病学临床及科研工作；②同一作者每年只给予一项奖励，以最高分论文为评价标准。

文章要求

①参评论文可为国内外精神病学临床相关学术期刊发表的论文；②论文主题须与临床精神病学相关的课题；③参评文章限论著，药品注册试验结果不参加评选。

申请和评审流程

①论文评审委员会由中华医学会精神病学分会常委会成员组成。②每年3月启动当年评选活动，并于国内相关报刊、杂志和中华精神卫生网公布项目启动消息。③申请截止日期为每年5月31日，由文章作者个人申报。申请日期以外提交的论文不参加评选。④申请者需至中华精神卫生网下载电子版申请表格，填写后将申请表格附论文全文以及全年发表的其他文章题录，发至电子邮箱：servier_fund@ 163.com，注明“优秀论文申请”，申请者以收到主办方回复邮件为确认申报成功。⑤优秀论文申请书由论文评审委员会受理，评审委员秘书进行初筛，确认30篇入围论文。⑥入围论文由评审委员会经过无记名评分方式选出6篇获奖文章。⑦为鼓励全国精神科医师广泛参与，同一课题组每年只限一篇文章获奖，以最高分文章为准，其他名次依次顺延。

评审的有效性

论文两轮评审均需由三分之二的常委会成员参与评选，以现场评审结果为准。

奖项公布

凡入围的申请者均可获得由中华医学会精神病学分会颁发的优秀论文证书。一等奖至三等奖获得者将在每年全国精神科年会上接受由中华医学会精神病学分会及施维雅公司共同颁发的证书和奖金。评选结果在学会年会及相关学术期刊和中华精神卫生网公布。

施维雅青年科研基金

施维雅青年科研基金旨在鼓励中青年医师积极展开与情感障碍相关的临床科研工作。该基金每年颁发一次，由中华医学会精神病学分会组织，基金评审委员会对提交的基金申请书进行评选，奖金（以人民币计）设置为一等资助：1项，金额10万元；二等资助：3项，每项金额5万元。

申请人要求

①申请者须为中华人民共和国公民，具备精神科医师资格并从事精神疾病相关的临床工作；②年龄在45岁以下（含45岁）；③项目申请人所在单位须具有与项目执行相匹配的研究条件；④同一研究者每年只能申请一项基金。

项目要求

①研究课题须与情感障碍相关，课题新颖、试验设计合理、具有一定的临床指导意义；②该课题可以与研究者本人参与的国家或地区级项目重叠，但本基金鼓励并优先考虑资助独立创新项目；③临床研究项目周期为一年，研究者需在次年项目评审时向评审委员进行主要研究成果的汇报；④获得基金但未能按时提交总结或不能达到审评标准的项目负责人将不再给予此项基金的资助；⑤鼓励并优先考虑多中心，多地区合作；⑥不资助其他企业资助的课题；⑦同一课题组每年只能申报一个项目。

申请和评审流程

①评审委员会成员、评选消息发布时间和方式、基金申请表下载途径、提交的电子邮箱和截止日期与优秀论文奖相同。②基金申请书由评审委员会受理，由评审委员会秘书负责对基金申请书进行初筛，筛选出20份较好申请书。③首轮评审为函审，将20份申请书送评审委员会每位成员，对项目设计的科学性、创新性、合理性及临床指导意义等方面进行评分。结果由评审委员会秘书整理后选择总分前8位的项目进入第二轮评审。④第二轮评审由全体评审委员对函审评出的前8项申请书进行无记名评分，选出1名一等资助和3名二等资助项目。

评审的有效性

论文两轮评审均须由三分之二评审委员参与评选，以现场评审结果为准。

评审结果公布和公示

①获得基金资助的研究者将在每年全国精神科年会接受由中华医学会精神病学分会和施维雅公司共同授予的研究基金。获奖名单还将在相关杂志报刊和中华精神卫生网公布。②获得基金资助项目须在中华精神卫生网及相关报刊杂志对项目申请书进行公示，接受同行监督。

中华医学会精神病学分会

施维雅（天津）制药有限公司

2010年1月

Objective：To explore efficacy and medication adherence of three kinds of atypical antipsychotics combined with lithium in the treatment of acute mania in women.Methods：Eighty-four female patients with acute mania were randomly divided into three groups and

olanzapine，risperidone or clozapine combined with lithium.Acute phase efficacy during hospitalization period was evaluated for at least 4 weeks，using Bech-Rafaelsen manic scale and clinic global impression.Medication adherence during followup period was examined for 8 weeks，using self-made scales based Moriskyˊs questionnaire，as rated by patients and their family members.Results：Median time to onset of action during hospitalization period for olanzapine group was 3 days，significantly shorter than that of risperidone（7 days）（Z=4.75，P＜0.01）. There was no significant difference between clozapine（3 days）and olanzapine in term of time to onset of action.At week 2 and week 4，reduction in BRMS scores was comparable between olanzapine and clozapine groups（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49），and was significantly larger in olanzapine group than in risperidone group（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04）.Score of adherence during follow-up period was higher in olanzapine group than in risperidone and clozapine groups.Conclusion：Planzapine combined with lithium has more rapid onset of action in female patients with acute mania and has good adherence during follow-up period.Common adverse events include over-sedation，dizziness and weight gain.

Mania Planzapine Treatment outcome Compliance

2008-10-27）

Efficacy and medication adherence of olanzapine，risperidone or clozapine combined with lithium in the treatment of acute mania in women Chen Xu，Wang Renfeng，Wei Junmei，Qi Sufang，Chen Xiuzhe，Cao Bingyu.Shandong Menyal Healyh Cenyer，Jinan 250014

山东省精神卫生中心 250014。电子信箱chen99jn@yahoo.com.cn