低剂量氯氮平维持治疗稳定期精神分裂症5年的随访对照研究

陈美娟 宋立升 张 毅 钱竹书 陈剑华 徐裴康 陈 妍 沈 辉

低剂量氯氮平维持治疗稳定期精神分裂症5年的随访对照研究

陈美娟 宋立升 张 毅 钱竹书 陈剑华 徐裴康 陈 妍 沈 辉

目的 探讨低剂量氯氮平对稳定期精神分裂症维持治疗的临床疗效及安全性。方法对1 141例稳定期精神分裂症患者随访5年（氯氮平组351例，剂量上限为250 mg/d，对照组分别为氯丙嗪组260例、奥氮平组170例和利培酮组360例）。用阳性与阴性综合征量表（PANSS）、临床疗效总评量表病情严重程度项目（CGI-SI）、WHP/残疾评价量表-简化版（DAS-S）、副反应量表（TESS）、心电图、生化检验等评估疗效和不良反应。维持治疗期间要求单一用药，如出现脱落、换药、合并其他抗精神病药物者，作为中断治疗。随访时间5年。结果 依据CGI-SI评分，氯氮平组症状恶化例次最低（7.4%），低于氯丙嗪组（16.9%）、奥氮平组（8.8%）以及利培酮组（14.2%）。研究终点中断率由高到低的单药治疗依次为：奥氮平、氯丙嗪、利培酮、氯氮平。根据Cox模型回归分析的回归系数和相对危险度的估计值判断，影响氯氮平维持时间由短到长的因素依次为：PANSS中的兴奋、概念紊乱，TESS中的困倦、流涎以及心电图异常。结论 低剂量氯氮平对稳定期精神分裂症长期维持治疗具有良好的疗效。

精神分裂症 氯氮平 治疗结果 随访研究

虽然氯氮平的临床疗效无庸置疑，尤其在治疗难治性病例方面，至今仍具有无可替代的作用，但是长期用药带来的各种不良反应，对患者的预后结局会产生不利影响，突出表现在心血管系统、内分泌系统和精神病理等方面。由于用氯氮平维持治疗的患者人数多，对该药维持治疗的风险、效益评价成为临床上急待解决的问题，分析氯氮平长期用药的风险及效应，对合理用药，避免对患者产生一些不可逆的不良影响，具有重要的意义。本研究以第一代和新型的第二代抗精神病药物为对照，比较低剂量氯氮平维持治疗的临床疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象均来自上海市精神卫生中心1999—2004年的住院患者。入组标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版中精神分裂症的诊断标准；②年龄18～60岁；③急性期症状基本控制［阳性与阴性综合征量表（PANSS）总分＜50分］，进入药物维持治疗阶段；④排除患严重躯体疾病者及代谢性疾病；⑤患者和家属知情同意。对照组选择与研究组病程、症状严重度相匹配的患者，分为氯丙嗪组、奥氮平组和利培酮组。

研究组和对照组急性期的症状基本控制后进入维持治疗，根据其原有剂量调整。研究组氯氮平的上限剂量为250 mg/d。维持治疗期间单一用药，如脱落、换药、合并其他抗精神病药物者，视为中断治疗。随访时间为5年。

共纳入1 141例患者。氯氮平组351例，其中男219例，女132例。年龄18～60岁，平均（39± 8）岁，病程6～27年，平均（16±9）年。共223例完成5年随访，未完成者128例（36.5%），其中脱落失访32例（9.1%），合并其他抗精神病药物87例（24.8%），换用其他药9例（2.5%）。氯丙嗪组260例，51.2%（133例）未完成；奥氮平组170例，63.5%（108例）未完成；利培酮组360例，47.8%（172例）未完成。基线时4组除患者的性别构成差异有统计学意义外，年龄、病程差异无统计学意义，4组按照氯丙嗪折算［1］的剂量差异无统计学意义，见表1。未完成病例的资料未纳入最终结果统计。

表1 1 141例稳定期精神分裂症患者的一般资料

1.2 研究内容和工具

①PANSS评估患者精神症状的严重程度。②临床疗效总评量表病情严重程度项目（CGI-SI）的评分及其变化评估病情的稳定性，划分为症状稳定（0～3分）、症状波动（4～5分）和症状恶化（6～7分）3个等级。如CGI-SI评分比上次增加2分，则为症状波动。③WHP/残疾评价量表-简化版（DAS-S）：用于评价重性精神障碍患者社会功能的工具，共4个条目，为6级评分（0～5），分值越低表明社会功能越好。④副反应量表（TESS）评估患者总体不良反应。⑤实验室各项指标：包括心电图（EKG）、脑电图（EEG）、生化指标。

除基线评价外，症状、社会功能和不良反应等量表每3个月评定1次，实验室检查每月复查1次（脑电图除外）。

评估代谢变化：采用WHP糖尿病及与糖尿病相关状态的诊断标准［2］，空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量试验（PGTT，本项研究为早餐后）2 h血糖≥11.1 mmol/L诊断为糖尿病，体质量指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。

以氯氮平单药维持后的时间为应变量，如换药或合并治疗时，即作为删失数据，协变量分别为PANSS各单项条目、TESS各单项条目、各项实验室指标，进行Cox模型回归分析，评估影响氯氮平维持治疗的因素。

1.3 统计

所有资料采用SAS 8.01统计软件处理。主要统计方法有方差分析、卡方检验和Cox模型分析。

2 结果

2.1 临床疗效评定

2.1.1 单药维持治疗中断率 随访各阶段组间单药治疗中断率有差异（P＜0.05），研究终末时中断率由高到低的药物依次为：奥氮平、氯丙嗪、利培酮、氯氮平。见表2。

2.1.2 精神症状的稳定性 5年随访结果，氯氮平组症状恶化例次最低（7.4%），与其他各组差异有统计学意义。见表3。

2.1.3 PANSS及DAS-S评价结果 氯氮平组与其他各组的PANSS总分在各个评分阶段均无统计学意义（P＞0.05）。各组内自身比较，各评分阶段均有统计学意义（P＜0.05或＜0.01）在氯氮平组、奥氮平组和利培酮组中组内DAS-S评分随着随访时间延长而逐渐减少，差异有统计学意义（P＜0.05或＜0.01）。见表4。

2.2 糖尿病的发生率和体重增加

结果显示，36个月时氯氮平组糖尿病的发生率低于奥氮平组和利培酮组（P＜0.05），但终点时氯氮平组糖尿病的发生率与对照组无显著差异（P＞0.05）。体重增加值氯氮平组分别与奥氮平组和氯丙嗪组比较，在各个随访阶段差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表5。

表2 1 141例精神分裂症患者5年随访累积单药治疗的中断例数和比例

表3 氯氮平维持治疗组与对照组症状稳定性的比较 例次

表4 各随访时点PANSS和DAS-S评分的自身和组间比较 ¯x±s

表5 氯氮平组与对照组糖尿病和体重增加值的比较

2.3 其他不良反应

根据研究末次TESS的单项条目，氯氮平组不良反应发生率大于20%的病例依次为：唾液增多（67%）、嗜睡（43%）、便秘（40%）、口干（22%）、EKG异常（20%）。氯氮平组所有患者入组时无粒细胞缺乏的不良反应。5年随访结果，7例患者曾出现不同程度的粒细胞减少（1.99%，7/351），经过对症处理后均获得改善。未发生粒细胞缺乏。（有关与其他各组不良反应的比较将另文讨论）

2.4 影响氯氮平维持治疗的因素

根据Cox模型回归分析的回归系数和相对危险度的估计值判断，氯氮平维持时间由短到长的因素类型依次为：PANSS中的兴奋、概念紊乱，TESS中的困倦、唾液增多以及EKG异常。见表6。

表6 影响氯氮平单药维持治疗时间的Cox模型回归分析结果

3 讨论

氯氮平自问世至今已有50年的历史。虽然在美国的上市使用历经坎坷，于1990年才被被美国食品与药品管理局批准使用，但在我国30多年来应用广泛，积累了大量病例。综合文献［3］，虽然近年来广泛应用新型的第二代抗精神病药物，氯氮平的使用有所减少，但是它仍具有以下优点，仍在我国一些地区作为治疗精神分裂症的一线用药：对精神分裂症急性期疗效良好，对于难治性病例作为首选药物，价格低廉。此外，有研究表明，氯氮平是抗精神病药物中唯一能降低和预防精神分裂症患者自杀风险的药物［4-5］。

本项研究显示，虽然氯氮平组的症状稳定率与氯丙嗪、奥氮平和利培酮的差异无统计学意义，但氯氮平组的症状恶化率低于其他3组，表明中低剂量氯氮平维持治疗对于稳定病情和预防复发具有良好疗效。Gaszner等［6］回顾性研究782例氯氮平治疗的患者，在服药1～18年的患者中，复发例次为7.9%，明显低于传统药物。

药物治疗的依从性是长期维持治疗首要关注的问题之一，药物治疗的中断率或中断前维持用药时间是考量一个药物维持治疗有效性的重要指标［7］。国内有报道，对氯丙嗪等7种药物1年维持治疗的评价，维持治疗的中断率达44.1%［8］。本项研究结果，无论是6个月还是5年研究终末，氯氮平组的中断率均显著低于其他各对照组。值得注意的是，在维持治疗的6个月内，各组中断率均较低，而12个月以后中断率明显上升。Cox模型回归分析发现，阳性症状恶化是影响氯氮平维持治疗的首要因素。此外，困倦、唾液分泌增多等不良反应以及心电图异常也是导致换药或合并治疗的重要因素。

非典型抗精神病药物长期治疗所引发的不良反应当中，代谢综合征是尤显突出的问题［9-10］。本研究仅对研究组和对照组患者的糖尿病的发生率和体重的增加进行比较。结果显示，氯氮平等3种第二代抗精神病药物维持治疗中，糖尿病的发生率均较高（36.2%～43.6%）。与有关研究结果相类似。Henderson等［11］对服用氯氮平的精神疾病患者5年随防研究发现，2型糖尿病的发病率为30%。而体重增加方面，6个月时奥氮平组和利培酮组已有显著增加，但12个月以后的随访结果，体重增加的趋于稳定。提示在治疗的最初6个月内，采取措施控制体重增长显得比较重要。

粒细胞缺乏是氯氮平治疗初期最为严重的不良反应，特别是在初始治疗18周之内。由于本项研究的样本是经过氯氮平治疗后病情处于稳定期的患者，7例出现不同程度的粒细胞减少（1.99%），均改善。

本项研究的不足，样本纳入中非首发病人较多，占总样本的83%，这些病人纳入本次研究之前均有过抗精神病药物治疗的经历，可能会对结果产生影响。另外，本研究非多中心研究，结果可能具有一定的局限性。这些问题将在以后的进一步的研究中予以完善。

1 Kane JM，Leucht S，Carpenter D，et al.The expert consensus guideline series.Pptimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Introduction：methods，commentary，and summary.J Clin Psychiat，2003，64（suppl 12）：5-19.

2 陈灏珠.实用内科学.13版.北京：人民卫生出版社，2009：1030-1031.

3 Breier A，Buchanan RW，Irish D，et al.Clozapine treatment of outpatients with schizophrenia：outcome and long-term response patterns.Psychiatr Serv，2000，51（10）：1249-1253

4 Gaszner P，Makkos Z.Clozapine treatment of schizophrenia.Neuropsychopharmacol，1999，1（26）：28-30.

5 Meltzer HY，Alphs L，Green AI，et al.Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia：international suicide prevention trial（Inter-SePT）.Arch Gen Psychiat，2003，60（1）：82-91.

6 Gaszner P，Makkos Z.Clozapine maintenance therapy in schizophrenia.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat，2004，28（3）：465-469.

7 昂秋青，张明园.停药率和停药前用药时间是抗精神病药长期效应的重要评估指标.中华精神科杂志，2007，40（1）：1-4.

8 房茂胜，赵靖平，国效峰.七种抗精神病药对精神分裂症患者的维持治疗一年的有效性和安全性研究.中华精神科杂志，2009，42（2）：85-89.

9 江开达.抗精神病药物的安全性及耐受性.上海精神医学，2009，21（3）：129-132.

10 Holt RI.Severe mental illness，antipsychotic drugs and the metabolic syndrome.Br J Diabetes Vasc Dis，2006，6（3）：199-205.

11 Henderson DC，Cagliero E，Gray C，et al.Clozapine，diabetes mellitus，weight gain，and lipid abnormalities：a five-year naturalistic study.Am J psychiat，2000，157（6）：975-981.

（本文编辑：张红霞）

上海市精神卫生中心2010年住院医师规范化培训招 生 通 知

流行病学调查显示，中国13亿人口中，严重精神疾病的患者达1 600多万，患有不同程度精神或心理障碍需要专业人员干预的达到1.9亿。与之形成巨大反差的是，中国精神科医生的巨大缺口。截至2006年年底，中国精神科医师的数量仅有不到2万名。

和其他医学学科相比，我国对精神科专业人员队伍有着更大的需求，而上海市精神卫生中心正是培养精神科医师的为数不多的优质平台之一！卫生部等17个部门联合下发的《全国精神卫生工作体系发展指导纲要（2008年—2015年）》中，提出到2015年建立起较为完整的精神卫生工作体系。而那时，正是你们接受培训结束，准备施展拳脚之时。

作为2010年39个上海市住院医师规范化培训基地中唯一的精神卫生专科医院，上海市精神卫生中心也是上海市唯一的三级甲等精神卫生专科医疗机构、上海市心理咨询培训中心和上海市心理咨询与治疗中心，是卫生部指定的全国4个区域精神卫生中心之一，也是我国首批被确认或批准的“世界卫生组织精神卫生研究与培训合作中心”、“国家精神药物临床试验机构”以及国家级继续教育基地。中心于2006年成为上海交通大学医学院附属医院，同时还是复旦大学、同济大学、上海师范大学、上海中医药大学的教学医院。

上海市精神卫生中心由徐汇院区和闵行院区组成。经过75年的发展，已成为国内乃至整个西太平洋地区临床规模最大、学科门类最全的精神病学医、教、研、防基地。全院设有核定床位1 937张。年均门急诊人次在32万以上，在职职工1 300余人，其中专业技术人员1 000余人，具有中级职称者260余人，高级职称者100余人。2009年底有研究生导师31名，有博士、硕士研究生87名。

中心担负着精神卫生的医疗、教学、科研、预防、康复、心理咨询与治疗、以及对外学术交流等任务。具有解决精神科急、重、难病例的能力，是上海市唯一的“精神疾病临床医学中心”。此外上海市疾病预防控制精神卫生中心、上海市精神卫生研究所、上海市精神疾病临床质控中心等也挂靠该中心。老年精神医学、预防精神医学、临床精神医学等先后成为上海市医学重点学科或上海交通大学医学院重点学科。

作为科研平台的上海市精神卫生研究所设有生化、遗传、神经电生理、脑电影像、心理测量、临床流行病学等13个研究室，主要从事精神医学的临床应用研究。近年来已先后荣获国家级、省部级和局级科研成果奖32项。

上海市精神卫生中心拥有一大批知名的精神医学专家，在国际国内学术团体任职110余人次，其中包括全国一级学会副理事长2人，全国二级学会主任委员5人、副主任委员10人，全国三级学会组长3人、副组长6名。省市一级学会理事长1人、副理事长1名，省市二级学会主任委员2名、副主任委员9名。

这里，有中国精神科学界的权威，也有培养顶尖精神科

7 吴红梅，董碧蓉，刘关键，等.长寿老人慢性疾患对日常生活功能影响的Logistic回归分析.现代预防医学，2007，34（19）：3627 -3630.

8 雷明玉，黄文沔，杨敬源，等.社区老年人群认知功能与日常生活功能的关系.现代预防医学，2007，34（21）：4029-4031.

9 胡洪涛，张振馨，姚景莉，等.盐酸美金刚治疗阿尔茨海默病多中心随机对照临床试验.中华内科杂志，2006，45（4）：277-280.

10 Sonkusare SK，Kaul CL，Ramarao P.Dementia of Alzheimerˊs disease and other neurodegenerative disorders-memantine，a new hope.Pharmacol Res，2005，51（1）：1-17.

11 何江，桂俊豪，余伍忠，等.MMSE、HIS、ADL在阿尔茨海默病筛查中的应用.中国优生与遗传杂志，2005，13（7）：28-30.医师的土壤。中心将在3年中，对住院医师进行精神科专业方面的高水准训练和培养。和你们的师兄师姐不同，你们将成为上海历史上首批经过统一规范化培训的住院医师。

（收稿日期：2009-03-06）

（本文编辑：张红霞）

现在加入精神科基地培养的队伍，十年后的你们，将是中国精神科学界的中流砥柱！

附：

一、2010年招录计划

医院名称：上海市精神卫生中心

学科代码：P10

学科：精神科

招生人数：57人（本科5人，硕士37人，博士15人）

二、专业要求

临床医学、精神卫生学专业应届毕业生

三、招录方式

学生以书面投档形式自主报名（不受理电话报名），经面试后择优录取。

四、联系方式

联系地址：上海市宛平南路600号，上海市精神卫生中心

邮编：200030

联系人：季波

联系电话：021-64876881

传真号：021-64876881

Objective：To investigate clinical efficacy and safety of low-dose clozapine in the maintenance treatment of stable schizophrenia.Methods：Pne thousand one hundred and forty-one patients with stable schizophrenia were followed up to 5 years（study group includes 351 cases on clozapine，with upper limit of dose at 250mg/d，control groups include 260 cases on chlorpromazine，170 cases on olanzapine and 360 cases on risperidone）.Efficacy was evaluated using positive and negative syndrome scale（PANSS），clinical global impression severity of item（CGI-SI），WHP/disability assessment schedule-starter edition（DAS-S），and adverse events were evaluated using treatment emergent symptom scale（TESS），EKG and biochemical tests.Monotherapy was required during maintenance treatment.Any drop-off，switch of medication and concomitant use of other antipsychotics was regarded as treament discontinuation.Follow-up lasts for 5 years.Results：Based on CGI-SI score，number of cases with worsening symptoms was lowest in clozapine group（7.4%），which is lower than in chlorpromazine group（16.9%），olanzapine group（8.8%）and risperidone group（14.2%）.At study endpoint，rates of treatment discontinuation were ranked from high to low as follows：olanzapine，chlorpromazine，risperidone，clozapine，in that order.Based on regression coefficients and relative risk using Cox regression analysis，factors that affect duration of clozapine maintenance treatment as from short to long were PANSS excitement and conceptual disorganization items，TESS drowsiness and salivation items，and EKG abnormality，in that order.Conclusion：Low-dose clozapine has good efficacy for long-term maintenance treatment of schizophrenia.

Schizophrenia Clozapine Treatment outcome Follow-up study

2009-12-14）

Controlled five-year follow-up study of low-dose clozapine in the maintenance treatment of stable schizophrenia Chen Meijuan，Song Lisheng，Zhang Yi，Qian Zhushu，Chen Jianhua，Xu Peikang，Chen Yan，Shen Hui.Shanghai Menyal Healyh Cenyer，Shanghai Jiaoyong Universiyy School of Medicine，Shanghai 200030

上海交通大学医学院附属精神卫生中心 200030。通信作者：宋立升，电子信箱slslulu@yahoo.com.cn