微波辐射合成对吗啉硫代酰甲基联苯

吕早生，郭官安，袁向利，贾伟伟，张琳涵

(武汉科技大学化学工程与技术学院，湖北 武汉 430081)

对吗啉硫代酰甲基联苯是合成非甾体抗炎药联苯乙酸的重要中间体。联苯乙酸作为一种消炎镇痛药广泛应用于肌肉痛、肩周炎、腱周炎、腱鞘炎、外伤后肿痛疼痛、变形性关节炎等的镇痛消炎[1]。

目前，国内合成对吗啉硫代酰甲基联苯主要是用联苯乙酮、硫和吗啉在常规加热的条件下合成[2，3]，该方法反应时间长达4～7 h。作者在此采用微波加热法[4～6]合成对吗啉硫代酰甲基联苯，反应时间大大缩短，仅需几分钟即可完成。

1 实验

1.1 试剂与仪器

联苯乙酮，自制；吗啉、硫，均为分析纯。

MILESTONE STAR S型微波反应器，Agilent 1100型高效液相色谱仪。

1.2 合成方法

称取联苯乙酮2.0000 g(0.0102 mol)、硫1.1424 g(0.0357 mol)置于100 mL的圆底烧瓶中，再用针管吸取吗啉1.33 mL (0.0153 mol)加入圆底烧瓶。放入搅拌磁子。将圆底烧瓶置于微波反应器中，开启冷凝回流，在900 W下加热回流3 min后将圆底烧瓶取出。将15 mL甲醇加入圆底烧瓶中，加热回流使产物完全溶解，再加入0.2 g活性炭脱色0.5 h后趁热将活性炭滤去。滤液冷却析出结晶，抽滤，烘干，得对吗啉硫代酰甲基联苯粗品。再用甲醇重结晶即得对吗啉硫代酰甲基联苯精品。采用高效液相色谱测定精品的纯度，从而计算对吗啉硫代酰甲基联苯的收率。

2 结果与讨论

2.1 核磁共振谱分析(图1)

图1 对吗啉硫代酰甲基联苯的1HNMR图谱

由图1可知，对吗啉硫代酰甲基联苯的1HNMR数据如下：δ，ppm： 3.43～3.45(2H，m，Ar-CH2-)，3.62～3.74(4H，m，吗啉环上和氮原子相邻的H)，4.21～4.33(4H，m，吗啉环上和氧原子相邻的H)，7.41～7.65(9H，m，Ar-H)。

2.2 微波辐射功率对反应的影响

固定反应时间为10 min、硫和联苯乙酮的摩尔比为2.0∶1.0、吗啉和联苯乙酮的摩尔比为3.0∶1.0，微波辐射功率分别为100 W、300 W、500 W、700 W、900 W、1200 W，考察微波辐射功率对收率的影响，结果如图 2 所示。

图2 微波辐射功率对收率的影响

由图2可看出，收率随着微波辐射功率的增大而升高；当微波辐射功率超过900 W后，收率急剧下降。这是因为，微波辐射功率太低时，温度达不到反应所需的最佳温度；随着微波辐射功率的增大，反应体系的温度越来越高，因而在100～900 W范围内，收率会随着微波辐射功率的增大而升高；当功率继续增大时，反应体系的温度会升得很高，甚至超过反应物吗啉的沸点，此时吗啉的损失加大，另外，在实验中观察到随着微波辐射功率的增大，产物的颜色也越来越深，甚至出现了结焦现象，副产物的量大大增加，收率急剧下降。

2.3 硫和联苯乙酮摩尔比对反应的影响

固定微波辐射功率为900 W，其它条件同2.2，硫和联苯乙酮的摩尔比变化范围选定为(0.8～5.0)∶1.0，以0.7为一个区间进行实验，考察硫和联苯乙酮摩尔比对收率的影响，结果如图3 所示。

图3 硫和联苯乙酮摩尔比对收率的影响

由图3可看出，收率随着硫和联苯乙酮摩尔比的增大而升高；当硫和联苯乙酮摩尔比大于3.6∶1.0时，收率随之降低并最终趋于稳定。这是因为，微波辐射功率为900 W时，约1 min后，反应体系的温度就会超过硫的熔点，随着硫用量的加大，反应物在磁子的高速搅拌下，硫、联苯乙酮和吗啉分子间碰撞的几率就会随之增大，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率相应升高；当硫用量超过一定限度时，由于副产物的量增加，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率反而降低。

2.4 吗啉和联苯乙酮摩尔比对反应的影响

固定微波辐射功率为900 W，其它条件同2.2，吗啉和联苯乙酮的摩尔比变化范围选定为(0.8～4.8)∶1.0，以1.0为一个区间进行实验，考察吗啉和联苯乙酮摩尔比对收率的影响，结果如图4 所示。

图4 吗啉和联苯乙酮摩尔比对收率的影响

由图4可看出，收率随着吗啉和联苯乙酮摩尔比的增大而升高；当吗啉和联苯乙酮摩尔比大于1.8∶1.0时，收率降低并最终趋于稳定。这是因为，微波辐射功率为900 W时，约1 min后，温度就会超过所有反应物的熔点，随着吗啉用量的增加，反应物在磁子的高速搅拌下，吗啉、硫和联苯乙酮分子之间碰撞的几率相应增大，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率就会随着吗啉用量的增加而升高；当吗啉大幅过量时，副产物的量也会增加，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率反而降低。

2.5 微波辐射时间对反应的影响

固定微波辐射功率为900 W，其它条件同2.2，反应时间的变化范围选定为2～14 min，以3 min为一个变化区间进行实验，考察微波辐射时间对收率的影响，结果如图5所示。

图5 微波辐射时间对收率的影响

由图5可看出，当微波辐射时间为2～5 min 时，收率大幅上升；微波辐射时间为5～14 min时，收率趋于稳定。这是因为，微波辐射功率为900 W时，约1 min后，反应体系温度就能超过联苯乙酮的熔点(116～118℃)和硫的熔点(115℃)，这样反应物分子在磁子的高速搅拌下，相互间碰撞的几率很大。在反应初期，反应体系中反应物浓度较大，反应物分子接触几率很大，产物的收率随微波辐射时间的延长而迅速提高；反应5 min以后，反应体系中的反应物基本反应完全，再延长微波辐射时间，收率基本保持不变。

2.6 正交实验(表1)

表1 正交实验结果与分析

由表1可以看出，微波辐射功率对产物收率的影响最大，其次为微波辐射时间、吗啉和联苯乙酮的摩尔比，硫和联苯乙酮的摩尔比对产物收率的影响最小。即各因素对产物收率的影响大小依次为：微波辐射功率>微波辐射时间>吗啉和联苯乙酮摩尔比>硫和联苯乙酮摩尔比。最佳合成条件为A3B3C2D1，即微波辐射功率950 W、微波辐射时间7 min、n(联苯乙酮)∶n(硫)∶n(吗啉)为1.0∶3.5∶1.5，在此条件下，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率为66.20%。

3 结论

(1)在微波辐射下，用联苯乙酮、硫和吗啉合成对吗啉硫代酰甲基联苯的最优条件如下： 微波辐射功率950 W、微波辐射时间7 min、n(联苯乙酮)∶n(硫)∶n(吗啉)为1.0∶3.5∶1.5，在此条件下，对吗啉硫代酰甲基联苯的收率为66.20%。

(2)所合成的产物经1HNMR鉴定为对吗啉硫代酰甲基联苯。

(3)用微波辐射加热比常规加热合成对吗啉硫代酰甲基联苯所需反应时间大大缩短，而且收率相对较高，产物的后处理相对简单，是一种环境友好的绿色有机合成方法。

[1] 陈芬儿.有机药物合成法[M].北京：中国医药科技出版社，1999：365-366.

[2] 李光华，胡绍渝.非甾体抗炎新药联苯乙酸的合成[J].医药工业杂志，1991，22(6)：250-251.

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