超滤技术在中药注射剂中的应用研究进展

杨 艳，王文正，何葆华

(甘肃省膜科学技术研究院研发中心，甘肃省膜分离工程技术研究中心，甘肃 兰州 730000)

在中药注射剂20多年的发展历程中，开展了广泛而深入的药效学研究与临床研究，为其临床应用提供了丰富的理论依据。即便如此，中药注射剂仍存在生产周期长、乙醇用量大、热原污染等问题，导致生产不能快速适应市场变化、生产成本高、产品质量不稳定等，制约了其发展。超滤膜分离技术的发展为解决上述问题提供了有效途径。中药注射剂体现了中医配伍理论和中药制剂生产的一般规律，以中药注射剂为载体研究膜技术的应用，不仅能为解决其质量问题提供有效方法，也为膜技术在中药制剂中的应用提供了示范性研究。

1 超滤原理及特点

中药注射剂在有效成分提取过程中，有些杂质较难去除，如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等，从而影响了注射剂的澄明度、刺激性等质量指标。一般来说，超滤膜孔径约为50～10 000Å，可以截留的孔径为1～20 nm，相当于分子量为300～300 000的各种蛋白质和高分子化合物，也可以截留相应粒径的胶体微粒。用截留分子量1～30 000的超滤膜基本上可以保证有效成分的通过，而将分子量数万至数百万的杂质和热原阻截，可达到去除杂质、保留有效成分的目的。

2 超滤在中药注射剂中的应用

2.1 超滤应用于中药注射剂的技术优势

中药制剂生产工艺的主要目的是富集有效成分、去除杂质。尤其是中药注射剂中大分子杂质的去除，能提高澄明度、减少不良反应发生率。传统工艺水提醇沉法生产周期长、有机溶媒回收率低、能源消耗大、有效成分损失严重、产品质量不易保证，同时易产生环境污染。

超滤膜分离技术具有以下优势：(1)煎煮液无需冷却或加热可直接过滤，减少生产环节，降低能耗；(2)膜的性能易于恢复，除菌彻底，膜本身可直接灭菌；(3)对中药有效成分分离效率高，可有效去除非药效成分、色素、细菌及热原，提高产品的澄明度和纯度；(4)减少工序，缩短生产周期，降低成本，减少环境污染，且可连续操作，适宜于大规模生产；(5)对单方和复方中药均适用。

在中药注射剂生产过程中，超滤主要应用于有效成分分离及除热原两个方面。

2.2 超滤在中药注射剂有效成分分离中的应用

中药中有效成分的分子量大多不超过1000，而淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在5万以上。因此，利用截留分子量适宜的超滤膜很容易将两者分开。与传统的化学分离方法相比，膜分离法不仅效率高、操作简便，且成本低、经济效益好，所以越来越多地被人们所采用。具体应用情况见表1。

2.3 超滤在中药注射剂除热原中的应用

超滤膜除热原在中药注射剂中的应用日益受到重视。热原又称内毒素，简称LPS，分子量一般为10～25 kD，在水溶液中形成缔合体，分子量可达50～500 kD，具有耐热性和化学稳定性，不易被除灭。长时间的高温加热(180℃、120 min以上)可使其失活，强碱和强酸能破坏热原。目前，通常采用的注射剂除热原方法为活性炭吸附法，其缺点是操作时间长、活性炭对有效成分有一定吸附作用、药液需要加热。而超滤是利用热原的可滤过性，选用截留分子量小于热原孔径的膜来去除热原，在此过程中，无相变化、无需加热，能最大程度地保留有效成分。

表1 超滤在中药注射剂有效成分分离中的应用

超滤在中药注射剂除热原中的应用见表2。

表2 超滤在中药注射剂除热原中的应用

3 超滤在中药注射剂制备中应注意的问题

超滤在中药注射剂的制备中具有明显的优势，但同样存在许多需要解决的问题。超滤并不适用于所有的中药注射剂，由于超滤膜的截留分子量一般以球形溶质分子的测定结果表示，而溶质分子能否被截留还取决于分子形状、化学结合力、溶液条件等，故应用超滤技术进行中药注射剂有效成分分离、除热原时，应采取不同的方法。同时应注意以下问题：

(1)选择合适的超滤膜，包括适宜的截留分子量及膜材料。一般来讲，中药有效成分的分子量小于1000，但因中药药液粘度较大，高分子胶体物质较多，所以通常选择截留相对分子质量稍大些的膜。膜材料应选择pH值适应范围广、耐热性能好的PS膜或PAN膜。

(2)样品的预处理。为了降低超滤膜的污染、保证超滤膜的分离特性和通量、克服浓差极化，中药浸提液必须在超滤前进行预处理。通常的预处理方法包括过滤、絮凝沉淀、离心分离、吸附、微滤等。具体采用哪种方法可根据药液性质及实验确定。

(3)膜的清洗。中药的组分相当复杂，其中一些成分易造成膜污染，导致膜通量下降较快，影响生产效率，也不利于膜分离技术的推广应用。因此，在实际应用过程中，除应注意对药液进行必要的预处理外，也应及时对被污染的膜进行清洗处理，恢复膜性能，延长膜使用寿命。

4 结语

自20世纪80年代以来，超滤技术越来越多地应用于中药注射剂的生产，实验研究报道也很广泛，但真正实现产业化应用的实例却很少，今后应加强超滤技术的推广力度及建立相应的示范工程。超滤技术在中药注射剂生产中的应用，已显示出独特优势，有望取得更多的研究成果。

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