奥沙利铂联合喜树碱治疗老年胃癌 32例

宁四海 李高峰 黄跃胜 王朝阳

(广西医科大学第四附属医院肿瘤科,广西 柳州 545005)

临床上大多数胃癌患者就诊时已属进展期,往往不能手术或手术效果不理想,化疗是其重要的治疗方法。含氟尿嘧啶(5-FU)的联合方案是胃癌的标准治疗方案,而其不良反应是化疗的限制性因素,影响患者的生活质量,尤其对一般情况欠佳的老年进展期胃癌患者。因此探索针对老年进展期胃癌患者安全有效的联合化疗方案显得十分必要。本研究采用 HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治疗 60例老年进展期胃癌,观察和比较两方案的近期疗效和毒副反应。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2002年 1月至 2006年 1月本院收治的老年进展期胃癌共 60例,均经病理学检查确诊。病理类型:低分化腺癌 26例,中分化腺癌 23例,黏液腺癌 8例,印戒细胞癌 3例;其中男性 40例,女性 20例;年龄 66～84岁,中位年龄 72岁。即往未用过奥沙利铂(OXA)或羟基喜树碱(HCPT),距末次治疗时间 1个月以上。Kamofsky评分 ＞60分,具有可测量病灶,预计生存时间≥3个月。治疗前血常规、肝肾功能正常。60例患者按随机表法随机分为 2组,HCPTOX组 32例,FOLFOX4组28例,两组患者的一般特征比较,差异无显著(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 HCPTOX组予HCPT联合OXA方案化疗,具体为 HCPT(哈尔滨圣泰制药有限公司产品),6 mg/m2,静脉点滴,第 1～5天;OXA(江苏恒瑞制药有限公司产品)130 mg/m2,静脉点滴,第 1天,21 d为一周期。FOLFOX4组予 OXA、5-FU及亚叶酸钙(LV)方案化疗,具体为 OXA(江苏恒瑞制药有限公司产品)85mg/m2,静脉点滴 2 h,第 1天,LV(海南斯达制药有限公司产品)200 mg/m2,静脉点滴 2 h,后再予 5-FU(天津金辉制药有限公司产品)400 mg/m2推注,后 600 mg/m2持续静滴22 h,第 1、2天,每 2周重复,4周为 1周期。全部患者均接受至少 2个周期的化疗。化疗期间每周复查血常规,每周化疗后复查肝肾功能。两组化疗期间均予格拉司琼止吐,阿拓莫兰/凯西莱护肝治疗,并予维生素 B1、维生素 B6口服预防及治疗奥沙利铂的神经毒性,使用奥沙利铂期间注意保暖,必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、白细胞介素-11等治疗。

1.3 评价标准 (1)近期客观疗效主要按 WHO实体瘤客观疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD),CR+PR为有效率(RR)。毒副反应按照WHO抗癌药物毒性反应分级标准评价,分为 0～Ⅳ级。(2)对病人治疗后 1个月的生活质量评价采用我国 1990年制定的肿瘤病人生活质量评分标准中的食欲、精神、睡眠、日常活动及人际交往5项指标,每项 1分为最差,5分为最好,总分满分 25分,总分 ＞15分为生活质量良好,总分≤15分为生活质量差。(3)不良反应按 WHO抗癌药物毒性分级标准评定。神经毒性反应按注射用奥沙利铂专用神级毒性反应进行分级。

1.4 统计学处理 两组率和构成比比较使用 χ2检验,生存时间比较采用 Kaplan-Meier法预测生存曲线。

2 结 果

2.1 近期疗效 60例患者均可评价疗效,HCPTOX组 32例,CR 0例,PR 16例,SD 12例,PD 4例,总有效率 50.0%,中位进展时间(TTP)7.1月,中位生存时间(MST)11.2月;FOLFOX4组 28例,CR 1例,PR 10例,SD 12例,PD 5例,总有效率39.3%,中位 TTP 7.2月,MST 11.3月。客观有效率两组比较HCPTOX组高,但差异无统计学意义(χ2=0.693,P＞0.05)。两组中位 TTP及MST比较,FOLFOX4较高。

2.2 毒副反应 60例病人均可评价毒副反应,主要毒副反应是骨髓抑制,神经系统毒性及恶心呕吐。骨髓抑制以白细胞减少为主,其次是血小板,经细胞集落刺激因子治疗后均能恢复正常;神经系统毒性主要是周围神经感觉异常,多在第 2周期或第 3周期化疗后出现,呈剂量相关性,主要表现为肢端感觉异常和迟钝,遇冷加重,未见永久性的感觉异常和功能障碍,亦未见喉痉挛。毒副反应以Ⅰ ～Ⅱ度多见。本研究组肝功能检查,胆红素及转氨酶升高均不明显,不排除与化疗期间使用凯西莱或阿拓莫兰治疗有关。两组毒副反应比较以 FOLFOX4方案毒副反应偏高,但差异无统计学意义。Ⅲ ～Ⅳ级胃肠道毒副反应以 FOXFOL4组显著(χ2=4.538,P＜0.05),见表 1。

2.3 生活质量评价 按我国 1990年制定的肿瘤病人生活质量评分标准中的食欲、精神、睡眠、日常活动及人际交往 5项指标,对两组病人治疗后 1个月的生活质量进行评分。结果HCPTOX组 ＞15分有 25例(25/32,78.1%),≤15分 7例,FOLFOX4组 ＞15分有 15例(15/28,53.6%),≤15分 13例。两组差异显著(P＜0.05),说明HCPTOX组化疗后生活质量改善优于 FOLFOX4组。

表1 HCPTOX组和 FOLFOX 4组主要毒副反应比较〔n(%)〕

3 讨 论

在进展期胃癌患者中,5-FU是主要的治疗药物,其与生物调节剂醛氢叶酸联合,有效率达到 33%～44%顺铂和鬼臼类药物的引用,使诸多联合化疗方案问世,如 FUP(5-FU、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、5-FU)等。但对总生存期无明显延长。第三代铂类化疗药 OXA的出现,使晚期消化道肿瘤的疗效明显提高,OXA机制与顺铂类似,是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物,水溶性是顺铂的 8倍,OXA联合化疗对进展的晚期大肠癌已取得明显疗效,其与 DDP相比有更广谱的抗癌活性且无交叉耐药性〔1〕,这可能与 OXA所独有的二氨环己烷基团避开了某些耐药机制(如错配修复缺陷和旁路修复机制)有关。毒副反应主要是神经毒性,且多为可逆性,骨髓抑制轻,无肾毒性,胃肠道反应小,无需水化。其与LV/5-FU组成的联合方案称为 FOLFOX系列方案,使用剂量和时间形式多样。De Vita等〔2〕联合应用 OXA、5-FU和 LV(FOLFOX4)治疗了 61例进展期胃癌,治疗总反应率达 38%,中位 TTP 7.1月,中位生存期为 11.2月。李庆东等〔3〕采用改良FOLFOX方案治疗 37例晚期胃肠道恶性肿瘤,其中胃癌有效率达 44.4%,亦取得了可喜效果。

HCPT碱属半合成的喜树碱类药物,作用于细胞周期 S期,为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂〔4〕,作为唯一抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物,可与拓扑异构酶 I和DNA形成稳定的复合物,使 DNA单链切口不能再结合,DNA停止复制,引起细胞死亡〔5〕。多中心Ⅱ期临床试验〔6〕研究表明,联合应用伊立替康(Irinotecan,CPT-11)和奥沙利铂治疗32例进展期胃癌,总反应率为 50%(95%CI:0.387～0.724),中位 TTP5.5月,中位生存期为 8.5月,HCPT联合 OXA的初步临床观察认为一线治疗有效,但含CPT-11方案的致命性毒副作用限制了 CPT-11的应用。HCPT是国内治疗胃及大肠癌的主要药物之一,与 CPT-11的抗癌机制一致,HCPT可以选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ,造成 DNA链的断裂损伤,使DNA产生降解等多种生化效应,最终导致癌细胞死亡。HCPT不易产生多药耐药性,联合用药剂量控制为6 mg/m2时,毒副反应轻,较易为临床接受。

HCPT+OXA方案的科学性和合理性在于:①两药的作用机制和作用的细胞周期时相均不同,不良反应不叠加;②HCPT抑制拓扑异构酶Ⅰ,使铂-DNA复合物无法切开,抑制肿瘤细胞的自我修复,提高了OXA的疗效,减少了耐药性;③对于既往应用过 DDP,5-FU等化疗药者,该方案在理论上无完全交叉耐药;④OXA具有上调 HCPT诱导人结肠癌细胞凋亡的作用〔7〕。

本研究采用 HCPTOX方案治疗老年进展期胃癌总有效率50.0%,FOLFOX4方案总有效率 39.3%,客观有效率两组比较HCPTOX组高,但差异无统计学意义,中位 TTP及 MST两组比较以 FOLFOX4组稍高,但差异无显著性。两组骨髓抑制、恶心、呕吐、周围神经炎等毒副反应轻,且发生率相差不大;无明显肝肾功能及心肌酶受损表现,周围神经炎均为第 3周期后出现,以Ⅰ ～Ⅲ度为主,呈剂量蓄积性,可逆性,症状轻微,不影响治疗。但Ⅲ ～Ⅳ级胃肠道毒副反应以 FOXFOL4组显著,而且两组化疗后生活质量评分表明HCPT组有显著优势(P＜0.05)。还必须指出的是 FOLFOX4组中 5-FU需要长时间静滴,治疗中给老年病人带来较大的痛苦及生活上的不便,且需要深静脉置管以防止静脉炎,从而带来并发症风险增加,同时需要输液泵控制滴速,化疗期间生活质量下降。其次毒副反应方面均以 FOLFOX4组发生率稍高,尤其是Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应,与HCPTOX组相比有明显统计学差异,本研究中 HCPTOX组体力状况差的老年病人占较大比例,显示了HCPTOX方案良好的耐受性。

本研究结果表明,HCPTOX方案和 FOLFOX4方案治疗老年进展期胃癌疗效确切,毒副反应均可耐受,HCPTOX组胃肠道反应轻,耐受性较好,尤其对于一般情况稍差及老年患者。但由于缺乏大宗随机对照试验评定,今后需进一步探索研究。

1 Dwyer PJ,Jahnson SW.Current status of oxliplantin in colorectal caner〔J〕.Semin Oncol,2003;30(1):78-87.

2 De Vita F,Orditura M,Matno E,et al.A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients〔J〕.Br J Cancer,2005;92(9):1644-9.

3 李庆东,邓和军,甘 霖,等.OLP方案治疗晚期胃肠道恶性肿瘤 37例疗效观察〔J〕.重庆医学,2007;36(10):960-1.

4 储大同.当代肿瘤内科治疗方案评价〔M〕.北京:北京大学医学出版社,2004:100.

5 潘启超,胥 彬.肿瘤药理学和化学治疗学〔M〕.郑州:河南医科大学出版社,2000:193.

6 Souglakos J,Svrigos K,Potamianou A,et al.Combination of irinotecan(CPT-11)plus oxaliplatin(L-OHP)as first-line treatment in locally advanced or metastatic gastric cancer:a multicentre phaseⅡ trial〔J〕.Ann Oncol,2004;15(8):1204-9.

7 赵 晖,孙元压,陶 钧,等.羟基喜树碱联合草酸铂对人肠癌细胞作用的研究〔J〕.肿瘤,2005;25(5):416-9.