马尔尼菲青霉病8例临床分析

翟志芳 王莉 周村建 徐艳 杨希川 钟白玉 阎衡

(第三军医大学西南医院皮肤科，重庆400038)

马尔尼菲青霉 (Penicillium marneffi，PM)是青霉中唯一的双相型条件致病真菌，主要侵犯单核巨噬细胞系统，引起马尔尼菲青霉病(Penicilliosis marneffi，PSM)。PM在东南亚引起的临床感染仅次于结核杆菌和新生隐球菌，居第三位，是引起获得性免疫缺陷综合征 (acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者机会性感染的主要病原菌之一［1］。在我国，随着 HIV感染者数量的增加，PM感染病例也在增加。本文就我科2003～2009年期间诊治的8例马尔尼菲青霉感染患者的临床及实验室检查特点进行总结分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集我科2003年3月～2009年5月期间收治的8例患者资料，均经真菌培养和 (或)组织病理检查，确诊为马尔尼菲青霉菌感染。其中男性7例，女性1例，年龄 10个月 ～46岁，平均年龄(29.10±10.12)岁，总病程 20 d～9个月，平均(3.08±2.21)个月，出现皮疹的时间0.5～6 个月，平均 (2.08 ±1.31)个月。

1.2 方法

采用回顾性分析的方法，收集8例患者的临床病历资料，对其临床表现及实验室检查进行分析;将既往保存的石蜡标本重新切片，进行HE染色及PAS染色，普通光学显微镜下观察。

2 结 果

2.1 临床表现

全身表现 8例患者均出现发热，且为最先出现的症状，伴有畏寒、多汗等症状，其次为乏力、咳嗽、咳痰、消瘦及体重减轻等，出现发热的平均时间 (2.45±1.90)个月。6例患者出现不同程度的贫血;5例伴有肺部感染;5例出现颌下、腋窝等浅表淋巴结肿大;4例出现口腔真菌感染;伴发上消化道出血、败血症、甲状腺功能减退症、肺结核各1例。

皮损特点 其中6例患者出现全身皮疹，皮疹多晚于发热、乏力等全身症状，就诊时皮损出现时间平均为(2.08±1.31)个月。最初表现为额面部散在皮肤色或淡红色斑疹、丘疱疹，甚至出现水疱，可见脐凹或呈传染性软疣样改变。皮疹逐渐发展至躯干和四肢，出现糜烂、破溃，中央出现坏死性结痂(见图1，2)。临床上先后被误诊为“丘疹坏死性结核疹”、“颜面播散性粟粒性狼疮”、“淋巴瘤样丘疹病”以及“播散性隐球菌病”等。严重者全身皮损出现破溃、糜烂、坏死甚至溃疡，皮损边缘多呈围堤状改变。皮损初期多无自觉症状，后期可出现瘙痒或疼痛。另2例患者无皮损出现，其中1例诊断为“先天性免疫缺陷病”，另1例为“肺结核”患者，经咽拭子培养发现PM感染。

2.2 实验室检查

8例患者血沉明显升高 (50～130 mm/h);6例血清HIV抗体检测呈阳性 (金标法进行初筛，本院输血科检测，蛋白印迹法进行确诊，由重庆市疾病预防控制中心检测)，此6例患者均出现不同程度的贫血，血红蛋白 (Hb)均低于90 g/L，其中2例患者全血细胞降低，外周血白细胞分别为2.18×109/L、2.85 ×109/L，血小板 83 ×109/L、41×109/L;另2例反复查HIV抗体阴性，血常规大致正常;2例患者CD4+/CD8+T细胞比值显著降低;5例出现肝功能明显异常，主要表现为ALT、AST、GGT及 ALP不同程度升高，其中GGT及ALP升高最明显，最高分别为584 IU/L、786 IU/L，白蛋白不同程度降低，最低者为19.8 g/L;尿常规检查无明显异常，24 h尿蛋白定量最高者为894 mg/24 h。B超或CT示肝脾肿大3例、肝囊肿2例、少量腹水、少量胸水、纵隔、腋窝和腹部多发淋巴结增大各1例。

2.3 组织病理

6例患者取其皮损和/或局部淋巴结行组织病理检查，HE染色见肉芽肿性炎症伴坏死，PAS染色查见大量真菌孢子，部分呈腊肠样或呈桑葚样，中间有明显横隔 (见图3)。抗酸染色(-)。

2.4 真菌检查

2例骨髓涂片显示增生性骨髓象，细胞内、细胞间见大量圆形或椭圆形病原体。皮损或淋巴结活检组织、骨髓、咽拭子、痰液、肺泡灌洗液及血液标本真菌培养:25℃条件下菌落表面呈绒毛状，菌落周围及培养基背面见葡萄酒样红色色素，显微镜下见分枝状、有分隔的菌丝体及帚状结构(见图4，5);37℃条件下培养菌落呈酵母相，无色素产生(见图6)，镜下可见圆形、椭圆形、短棒状腊肠样酵母样菌体，部分中央有分隔。

3 讨 论

马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)为青霉属中唯一的温度依赖性双相型真菌［2］，由Cpponi于1956年首先从越南竹鼠肝脏中分离出，并于1959年正式以Marneffei博士命名，即马尔尼菲青霉［3］。该菌的流行地区为东南亚的一些地区包括我国的广西、香港等，人和竹鼠均为其自然动物宿主，人类感染的来源既可能为竹鼠，也有可能从自然环境中直接感染［4］。PM可在免疫功能低下人群，包括免疫抑制剂的应用者和HIV患者等，引起播散性和进行性感染，即马尔尼菲青霉病(penicilliosis marneffei，PSM)。PSM在我国大部分地区发生较少，国内报道的PMS患者大都在广西地区。但随着AIDS发病率的逐年增加，人口流动性比例增大，国内外交流的日益频繁，PSM的发病率也逐渐增加。本文中报告的8例患者均为播散性马尔尼菲青霉病，其中6例为AIDS患者，另2例分别为先天性免疫缺陷病及肺结核患者，均存在明显的免疫功能低下状态。

图1 伴有HIV感染的PSM表现为具有脐凹的传染性软疣样丘疹 图2 伴有HIV感染的PSM皮损表现为丘疹、糜烂、坏死、结痂 图3镜下可见圆形、椭圆形或腊肠样、中央有分隔的细胞(箭头所示)(PAS，×400) 图4 25℃培养，菌落表面呈绒毛状，红色色素使周围培养基变为红色 图5 25℃培养，镜下见分枝的菌丝体和帚状枝样结构(PAS，×250) 图6 37℃培养，菌落表面光滑，呈脑回状，无色素产生Fig.1 Molluscum contagiosum-like papules in HIV-infected patients Fig.2 Reddish papulovesicles，erosion，necrotizing papules and blood scab in HIV-infected patients Fig.3 Round，oval，sausage-like or the central separated cells under microscope(arrows)(PASstain，× 400) Fig.4 At 25℃，flocculent colony with redish medium by secreted red pigment Fig.5 At 25℃，branched mycelium and the broom-like structure under microscope(PASstain，×250)Fig.6 At 37℃，smooth，gyrus-like colony without pigment

PM感染后，在皮损出现之前，往往先出现发热、畏寒、多汗、乏力、咳嗽、咳痰、消瘦及体重减轻等非特异性的表现，可能和AIDS或其他伴发的疾病有关，也可能为PSM的早期表现。早期皮损主要表现为红斑、丘疹、丘疱疹，可以表现为具有脐状凹陷的巨大传染性软疣样丘疹，具有较高的特征性，主要分布于面部、躯干上段、耳轮和上肢。若在临床观察到类似皮损，则应高度怀疑本病［1］。皮损分布广泛，多无自觉症状。继之皮疹糜烂、坏死、结痂，严重者全身皮损出现破溃、糜烂、甚至溃疡形成，溃疡边缘多呈围堤状改变，可出现瘙痒或疼痛感觉。PSM常伴有其他系统的损害，常见的为肺部损害、肝脾肿大、肝功能异常，血液系统的改变常表现为贫血、甚至全血象降低。

马尔尼菲青霉病的初步诊断包括骨髓和血液涂片、皮损或淋巴结组织病理检查，组织病理主要表现为感染性炎症，其中马尔尼菲青霉呈酵母型，表现为圆形、椭圆形或腊肠样、中央有分隔的细胞。PAS染色找到阳性病原体有诊断意义。确诊需要行组织培养(25和37℃培养)和形态学检查，有研究表明标本培养阳性率由高到底依次为皮肤、血液、骨髓、淋巴结、肝脏［5］。皮肤PM 感染临床上难与组织胞浆菌鉴别，两者37℃培养时的形态、显微镜下特征相似。但是，PM的特征是25℃培养表现为菌丝相，能产生玫瑰酒红色可溶性色素，涂片镜检可见分裂生殖(表现为菌体中间有横隔)和帚状枝样孢子外观。组织胞浆菌则无色素产生且为出芽生殖，菌体可见窄颈的芽孢而非横隔［6］。

对于PSM，早诊断、早治疗对控制本病，防止流行极其重要，同时也是取得良好预后的关键。一般认为应首选两性霉素B或伊曲康唑，二者疗效均肯定，氟康唑治疗效果相对较差［3］。因此，对于AIDS或其他免疫功能低下的患者，一旦出现丘疱疹、糜烂性丘疹，应警惕PM感染的可能，应及早进行相关检查，及早明确诊断，及时进行抗真菌治疗。

［1］ Supparatpinyo K，Khamwan C，Baosoung V，et al.Disseminated Penicillium marneffei infection in southeast Asia［J］.Lancet，1994，344(8915):110-113.

［2］ 黎婉玲，李益.我国1994～2003年艾滋病健康教育研究文献的统计分析［J］.热带医学杂志，2005，5(4):526-528.

［3］ 郝进，叶庆佾，阎衡，等.艾滋病合并播散性马尔尼菲青霉病1例［J］.临床皮肤科杂志，2005，34(5):302-304.

［4］ Deng Z，Yun M，Ajello L.Human Penicillium marneffei and its relation to the bamboo rat［J］.JMed Vet Mycol，1986，24(5):383-389.

［5］ Sirisanthana T，Supparatpinyo K，Perriens J.Amphotericin B and itraconazole for treatment of disseminated Penicillium marneffei infection in human immunodeficiency virus-infected patients［J］.Clin Infect Dis，1998，26(5):1107-1110.

［6］ 邓卓霖，马韵.马尔尼菲青霉病与组织胞浆菌病的鉴别诊断［J］.中华医学检验杂志，1999，22(5):313-315.