AIDS合并马尔尼菲青霉病36例分析

赵建荣 樊移山 董庭荣 王舒

(1.云南省传染病专科医院综合科，昆明650301;2.云南省楚雄州疾病预防控制中心，楚雄675000)

艾滋病全球流行以来，在东南亚及中国，HIV阳性患者依序肺外结核、隐球菌病后，青霉病是第三位最常见的机会性感染［1，2］。马尔尼菲青霉(Penicillium marneffei，PM)是惟一可导致人类侵袭性感染的双相性青霉菌属［1］。超过60%的免疫功能缺陷患者感染PM后可导致播散性真菌血症，死亡率在10%以上［3，4］。本文研究了AIDS合并马尔尼菲青霉病 (penicilliosis marneffei，PSM)的多个临床及实验室指标，以期早发现、早治疗，从而降低死亡率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

36例均为我院2008年8月～2009年8月住院患者，占同期HIV/AIDS患者的4.74%。男24例，女12例，年龄4～61岁，平均35.8岁。≤20岁1例，占2.8%;21岁 ～40岁24例，占 66.67%;＞40岁11例，占30.56%。病程≤3个月19例，占52.78%;3～6个月6例，占16.67%;＞6个月11例，占 30.56%。

1.2 AIDS 诊断标准

按2004年中华医学会和卫生部联合颁布的《中国艾滋病诊断与治疗指南》的诊断标准诊断。HIV及外周血T细胞亚群由云南省疾病控制中心AIDS确证实验室及我院检验科确证实验室确认，全部为C3期。

1.3 马尔尼菲青霉诊断依据

血液、骨髓液、腹水、痰液、皮损标本的PM检测由本院细菌室接种于沙堡弱琼脂培养基分别于25℃，37℃孵育，在200倍，400倍镜下直接镜检见分支、分隔菌丝及扫帚状分支菌丝，并产红色素确诊PM。

1.4 统计学方法

数据采用Microsoft Office Excel 2003软件和t检验进行统计学分析，结果以珋x±s表示。

2 结 果

2.1 临床表现

发热31例，占86.11%，高热为主;咳嗽13例，占36.11%;皮疹 (丘疹、斑丘疹、丘疱疹)11例 (5例脐样改变)，占30.56%;腹痛9例，占25%;腹胀5例;胸闷、气促3例;关节疼痛1例。脾肿大23例占63.89%;肝肿大9例，占25%;腹水6例;口咽部白色伪膜6例;口咽部丘疹6例;上胸部浅表淋巴结肿大5例。合并其他感染25例占69.44%:细菌感染6例(肺炎克雷伯杆菌，大肠埃希氏菌，星状链球菌，松鼠葡萄球菌，副伤寒杆菌等);乙型病毒性肝炎6例;PCP 4例;口、外生殖器单纯疱疹病毒4例;肺结核2例(痰检结核杆菌阳性)，可疑肺结核2例;巨细胞病毒性视网膜炎2例;非结核分支杆菌1例;感染性心内膜炎1例;Ⅰ期梅毒1例。

2.2 抗真菌治疗前实验室指标

血生化情况 36例患者入院时肝酶:丙氨酸氨基转移酶 (ALT，正常值0～65 u/L)，天门冬氨酸氨基转移酶 (AST，正常值0～37 u/L);微胆管酶:谷氨酰基转肽酶 (GGT，正常值0～37 u/L)、碱性磷酸酶(AKP，正常值50～136 u/L)部分出现异常改变，分别按正常上限值高限1～10倍4组分层，结果均以轻～中度异常为主。总异常率GGT 69.44%，AST 63.89%，ALT 和 AKP 为 36.11%(见表1)。

表1 谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰基转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶(AKP)分层情况(例)Tab.1 Distribution of the different levels for ALT，AST，GGT and AKP

白蛋白＜35 g/L者30例，占83.33%;＜25 g/L者13例;25～30 g/L者8例;30～35 g/L者9例。

白细胞 (WBC)、血红蛋白 (Hb)、血小板(PLT)情况 WBC ＜3.0×109/L 13例，(3.0～10.0)×109/L 21例，＞10.0×109/L 2例。Hb 30～60 g/L 3例，60～90 g/L 14例，90～120 g/L 17例，＞120 g/L 2例。PLT＜30.0×109/L 3例，(30.0～100.0)×109/L 9例，＞100.0×109/L 24例。

CD4+计数 32例CD4+＜ 50 cells/mm3，占88.89%;50～100 cells/mm33例;114 cells/mm31例。

马尔尼菲青霉检测情况 血液培养36例，骨髓抽吸27例，皮损活检2例。结果显示:血液培养(+)6例，骨髓培养 (+)9例，血液和骨髓培养同时阳性17例，腹水及血液培养同时阳性1例，皮损培养阳性1例，皮损和骨髓培养阳性1例，痰液+血液培养阳性1例。其中血液培养阳性率69.44%(25/36)，骨髓培养 (27/27)及皮损培养 (2/2)阳性率100%。

2.3 影像学

胸部X线片 胸部X线片异常14例，占38.89%。病灶表现:双肺纹理增多、紊乱13例，片状渗出模糊影6例，点状渗出模糊影4例，结节样改变2例，胸水2例。

胸部CT扫描 胸部CT扫描21例异常，占58.33%。病灶表现:双肺纹理增多、紊乱15例，斑片/片状渗出模糊影15例，淋巴结肿大 (包括纵膈、肺门、气管隆突旁、主动脉弓旁，腋窝)14例，小点状渗出模糊影6例，磨砂玻璃样改变4例，结节样改变3例，胸水3例，空洞及小囊状改变各1例。

腹部彩色多普勒超声成像 腹腔淋巴结肿大28例，占77.78%。腹主动脉旁多发淋巴结肿大27例，脾门区淋巴结肿大18例，肝门区淋巴结肿大10例，肝脏有弥漫性病变7例 (1例活检为脂肪肝)。

2.4 治疗与转归

36例均给以抗真菌治疗:两性霉素B(AMB)联合伊曲康唑 (ITZ)治疗16例;单用AMB 8例;FCT(氟康唑)联合ITZ 5例;AMB联合FCZ 2例;伏立康唑(VZ)联合ITZ 2例;FCZ 2例;ITZ 1例。AMB联合ITZ为主方案，AMB前3日分别为1 mg，3 mg，5 mg，后每日5 mg 递增至0.6 mg/(kg·d)治疗量，2周后改 ITZ 200 mg，2次/d口服，疗程10周。其他为主方案替换方案:FCT联合ITZ(FCT:第1天800 mg，第2日后常规剂量400 mg静脉用药，疗程2周)，VZ联合ITZ(VZ:第1天6 mg/kg，分2次，随后常规剂量3～4 mg/kg 2次/d静脉用药，疗程2周)，AMB联合FCZ(FCZ:200 mg，2次/次，口服，疗程10周)，总疗程12周。方案根据患者肝肾功能情况，药物耐受性，经济承受能力等选择。单药AMB达治疗剂量0.6 mg/(kg·d)后，再用药8～10周，其他FCZ，ITZ首剂加倍，随后常规剂量(同前)，疗程12周以上。联合HAART者要求抗真菌治疗延长至CD4+＞100 cells/mm3后停药。根据条件29例患者实施了正规HAART治疗(占80.56%)。其他综合治疗 (包括其他抗细菌、结核化疗治疗、大剂量SMZco+糖皮质激素、更昔洛韦、补充蛋白、对症支持等)。

35例相应临床症状如发热、皮疹消退，咳嗽、腹痛、腹胀缓解，病情趋于稳定，其中28例临床治愈 (血液和 (或)骨髓再培养阴性)，好转7例 (发热、皮疹等消退)，1例因感染性心内膜炎伴多器官功能衰减救治无效死亡。AMB联合ITZ方案 (A组)发热消退时间 (13.40±8.86)d，FCT联合 ITZ方案 (B 组)发热消退时间 (29.25 ±23.40)d，单药AMB方案 (C组)发热消退时间 (27.17±6.05)d，其中A组与B组比较，P ＞0.05;A组与C组比较，P ＜0.05;B组与C组比较，P ＞0.05。在我院完成综合治疗10周以上者5例，CD4+计数2例＞100 cells/mm3。出院后35例中4例复发，复发时间37 ～230 d，平均 (124.75 ±82.02)d，其中FCT联合ITZ方案2例，FCT和ITZ方案各1例，后改VZ联合ITZ方案2例，改AMB联合ITZ方案2例均治愈。

3 讨 论

PM是一种致病性、温敏性双相真菌，广泛存在于土壤。人类吸入其孢子可致病，也可经肠道食入及血源等途径传播［4，5］。PM 有严格的地理分布，西方少见，多报道于亚洲，如泰国、印度、越南、马来群岛及中国 (包括台湾和香港)［4］。

PM可感染非HIV免疫系统削弱的个体，更多报道于 HIV/AIDS人群［1］，且发病率逐年上升，其已成为艾滋病的临床诊断指征之一。目前国内广西报道 AIDS 患者中发病率为 24.2%［6］，本文AIDS患者中PSM发病率4.74%。

PSM临床分局限性及播散性两种，局限性多见于皮肤及皮下组织感染，而播散性好发于免疫低下患者，往往是全身多脏器受累，本组患者均为AIDS患者，故绝大多数为为播散型感染，仅1例为局限型感染。

PM临床表现呈现非特异性，包括发热99%、贫血78%，严重体重下降76%，广泛淋巴结病58%，肝肿大51%及皮损表现75%(特别分布于上躯干，上肢，面部及头皮的类似传染性软疣，具有中心性或非中心性脐样坏死的典型皮损可提供诊断线索)。1/3患者出现肺部症状，且影像学易变。不常见表现如腹泻、心包炎、关节炎、溶骨改变及脾肿大。不像隐球菌感染，PM感染似乎不涉及中枢神经系统［1，2，5，7，8］。本组病例中常见临床表现有发热86.11%，贫血94.44%(轻、中度占86.11%)，GGT 升高 69.44%，AST 升高 63.89%，淋巴结肿大 (腹腔+胸腔)88.89%，脾大63.89%，低蛋白血症 83.33%(＜30g/L者 58.33%)，咳嗽36.11% ，皮损30.56%(其中典型改变仅5例，占13.89%，远低于报道，可能与临床医师认识不足有关)，肝肿大仅有25%，其他如腹痛、腹胀、腹水(1例腹痛腹胀，2例腹水确诊马尔尼菲青霉菌性腹膜炎)、肝功能异常、白细胞及血小板低下均有一定临床意义，本组患者未发现累计中枢神经系统者，总体资料和报道既相似又有差异，有待进一步探讨与大样本评估。

PM感染出现在HIV阳性患者晚期，AIDS合并PM患者有不同程度的CD4淋巴细胞计数降低，多数 ＜ 50 cells/mm3［3，5，8］，本 组 患 者 CD4+＜50 cells/mm388.89%，与报道一致。PM可导致亚急性肺部感染，报道超过50%的患者胸部X线片正常。本组资料异常率38.89%。因X线片成像的局限性，通过CT扫描可弥补此缺陷，本文CT异常率达58.33%，以点片状渗出性病灶为主。文献报道超过60%此类患者合并其他感染存在，我们的资料显示69.44%。

PM感染患者各种临床标本培养容易获得阳性结果，其中骨髓培养最敏感达100%，皮肤组织活检标本培养90%，血培养76%［1］.本组资料骨髓抽吸培养阳性100%，血培养阳性69.44%，皮肤组织活检2人，阳性2人，阳性率100%，结果和报道一致。

PSM是一种机会性感染，因其临床症状多不典型，易误诊、漏诊。在免疫功能缺陷的患者，感染播散将是致命性的。因此早发现，早治疗是关键。首先结合上述症状、体征与实验室及影像学改变，如HIV检测，仔细寻找特征性皮损及肿大淋巴结，肺部CT成像，行痰、支气管肺泡灌洗液、骨髓液、血液、浆膜腔积液培养、皮损及淋巴结活检与培养等可早诊断。除此之外快速血清学检测如血清半乳甘露聚糖、青霉菌基因编码酵母甘露糖蛋白Mp1p抗原与抗体测定也可运用，后者特异性与灵敏度均较高，将有助快速诊断、早期治疗［9，10］。

目前AIDS合并PSM的抗真菌治疗方案推荐AMB和 ITZ的序贯疗法［4］。AMB治疗2W 后改ITZ序贯至HAART提升CD4+＞100 cells/mm3后停药，在香港及其他亚洲国家报道有较高的疗效，超过95%［11］。体外敏感试验，咪康唑、伊曲康唑、酮康唑和氟胞嘧啶对PM有较高活性，两性霉素B中敏，氟康唑活性较低，且部分耐药［4，12］。其他如伏立康唑，泊沙康唑和棘白菌素类抗真菌药物体外实验也有较高活性，可控制症状和临床治愈。本组经个性化抗真菌治疗后28例临床治愈，7例好转，1例死亡，其中4例出院后平均 (124.75±82.02)d复发，经调整治疗方案后治愈，结果提示高疗效，低复发率与选择性药物压力及优化治疗相关，同时长期二级预防治疗对控制疾病复发是必须的。AMB联合ITZ方案、FCT联合ITZ和单药AMB方案在发热消退方面比较，联合治疗组间无统计学差异，但主方案热退时间有相对缩短趋势，主方案与单药AMB方案比较具有统计学差异，提示主方案具有更高疗效，值得借鉴。

参考资料

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