血必净注射液治疗脓毒症与多器官功能障碍综合征疗效综述

范长生汤 涵

血必净注射液治疗脓毒症与多器官功能障碍综合征疗效综述

范长生1汤 涵2

一、血必净注射液概述

血必净注射液是国家食品药品监督管理局批准（国药准字20040033）、由天津红日药业股份有限公司和天津先灵医药研究所研制的中药复方注射剂。此产品为棕黄色至棕红色的澄明液体，味微苦。具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，可以拮抗内毒素并抑制内源性炎性介质（TNF-α）失控释放。

（一）血必净的主要成分

血必净注射液是在“菌(细菌)毒(内毒素)炎(炎症递质)并治”的理论指导下研制而成的中药静脉注射液，主要成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归等活血化瘀药。有效成分包括红花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛等。丹参具有选择性抑制血小板合成与释放血栓素A2等缩血管物质的能力，具有扩张血管、改善微循环、抑制血小板凝聚的作用；此外还能保护血管内皮细胞，在常压下增加组织耐缺氧能力。川芎所含的川芎嗪似为一种“钙离子拮抗剂”，可直接降低红细胞聚集性，增加其多形性，降低血小板凝聚性和其表面黏附性，抑制血栓形成；还可以间接通过扩张血管改善循环，使移植肾功能恢复。

（二）治疗疾病及机制

现代药理学研究证明，血必净注射液具有强效拮抗由单核/巨噬细胞产生的内源性炎性递质失控性释放的作用，能够减少纤维蛋白原含量；同时具有提高超氧化物歧化酶活性的作用，能够调节过高或过低的免疫反应[1]。临床上主要用于治疗急危重病，如由感染引发的多器官功能障碍综合征（MODS），以及由于细菌感染引起的脓毒症（Sepsis）等疾病。

在危重病患者中普遍存在着凝血机制的异常，临床表现从血小板计数减少到弥漫性血管内凝血形成，通常导致病死率增加。在凝血的起动及放大阶段，机体的抗凝系统起着对凝血功能的调节作用。蛋白C（protein C，PC）抗凝途径在调解凝血过程及MODS的病生理过程中起着重要的作用。PC活化后，其抗凝作用主要有：（1）灭活凝血辅因子。（2）阻碍因子Xa与血小板结合。（3）促进纤维蛋白溶解。

PC的合成需要维生素K作为辅因子，脓毒症患者通常表现为肝功能异常，由此导致的维生素K不足使PC的合成受抑；另外患脓毒症时中性粒细胞弹性蛋白酶过度释放也使PC的降解增加。多项研究发现，MODS患者的PC水平降低，使得PC抗凝途径受抑，是导致MODS发生的重要原因，而且与患者的早期病死率相关。

血必净注射液可提高PC活性水平，促进Sepsis、MODS患者凝血机能的平衡，减轻Sepsis、MODS的病理过程，缓解临床症状[2]。

二、脓毒症（Sepsis）与多器官功能障碍综合征（MODS）概述

根据1991年美国胸科医师协会和危重病医学会（ACCP/SCCM）的定义，无论是感染还是非感染因素，包括多发性创伤、大面积烧伤、急性胰腺炎、组织缺血和免疫介导的组织损害以及外源性细胞因子（TNF、IL-1、IL-6、IL-8和PAF等）注入，都可以引发相似的全身炎症反应。凡具有以下体征中的两项或者两项以上者统称为全身炎症反应综合征（Sirs）：（1）体温＞38℃或者＜36℃；（2）心率＞90次/min；（3）呼吸＞20次/min 或动脉血二氧化碳分压＜32mmHg；（4）外周血白细胞＞(12×109)/L或＜(4×109)/L，或者未成熟粒细胞＞10%[3]。当临床上确有细菌感染存在或有高度可疑感染灶出现的依据时全身炎症反应综合征（Sirs）可以称为脓毒症（Sepsis）。

脓毒症并发脏器功能的障碍则是多器官功能障碍综合征（MODS）。尤其要注意的是多器官功能障碍综合征(MODS)是指在严重创伤、感染和休克时，原无器官功能障碍的患者同时或者在短时间内相继出现两个以上器官系统的功能障碍以致机体内环境紊乱，必须靠临床干预才能维持的综合征。此综合征概念上强调：原发致病因素是急性的；表现为多发的、进行的、动态的器官功能不全；器官功能障碍是可逆的，可在其发展的任何阶段进行干预治疗，功能可望恢复。一些病因学上互不关联的疾病，同时发生脏器功能衰竭，虽也涉及多个脏器，但不属于MODS的范畴。

（一）Sepsis和MODS的临床表现

Sepsis和MODS特征性临床表现主要有循环不稳定、高代谢、组织细胞缺氧三种。

（1）循环不稳定。由于多种炎性介质对心血管系统均有作用，故循环是最易受累的系统。几乎所有病例至少在病程的早、中期会出现“高排低阻”的高动力型的循环状态。

（2）高代谢。全身感染和MODS通常伴有严重营养不良，其代谢模式有三个突出特点：一是持续性的高代谢。代谢率可达到正常的1.5倍以上。二是耗能途径异常。在饥饿状态下，机体主要通过分解脂肪获得能量。但在全身性感染状态，机体则通过分解蛋白质获得能量；糖的利用受到限制；脂肪利用可能早期增加，后期下降。三是对外源性营养物质反应差。补充外源性营养并不能有效地阻止自身消耗，提示高代谢对自身具有“强制性”又称“自噬代谢”。高代谢可以造成严重后果。

（3）组织细胞缺氧。目前多数学者认为，高代谢和循环功能紊乱往往造成氧供和氧需不匹配，因此使机体组织细胞处于缺氧状态，临床主要表现是“氧供依赖”和“乳酸性酸中毒”。

（二）脓毒症（Sepsis）与多器官功能障碍综合征（MODS）疾病转归

岳茂兴等人曾对368例脓毒症（Sepsis）患者进行了转归分析[4]。针对患者在“炎性介质、细菌、内外毒素、微循环、免疫功能、营养代谢、基础疾病、脏器功能”等方面进行兼顾和并治，相应实施14条具体治疗措施的结果显示，368例脓毒症患者中死亡46例，病死率为12.50%，死亡均为并发MODS的患者。由此说明脓毒症伴随多器官功能障碍综合征是脓毒症患者死亡的主要因素。

胡振玉等人对82例多器官功能障碍综合征（MODS）患者进行了转归分析[5]。针对患者在治疗原发病、抗感染、对症治疗、维持水电解质平衡等常规治疗基础上，对不同病情和器官衰竭给予特殊综合治疗的结果显示，在82例患者中存活39例，死亡43例，病死率达52%。并分析归纳出受累器官个数与病死率的关系。（见表1）。如此高的病死率说明了MODS的严重性和治疗难度。

表1 MODS受累器官个数与病死率的关系

三、疗效综述

（一）数据来源

为了分析血必净的疗效，本研究通过CNKI和万方数据库，检索了截止于2009年11月份的全部文献。共获得文献287篇，其中基础研究文献90篇，临床研究文献197篇，所治疗疾病包括MDOS、Sepsis、重症胰腺炎、烧伤、百叶草急性中毒等。

本研究对文献的遴选标准：（1）临床研究；（2）有随机对照组；（3）样本为脓毒症和MDOS病例。经过遴选后，入选文献48篇[2，6-52]。鉴于每篇文献的评价疗效指标的不一致性，本文在系统归类分析以后，分别从生化生理指标、APACHEII评分、中医证候以及治疗结束时的病死率来评价血必净的疗效。

（二）生化生理指标

1.血必净对凝血功能的影响

在48篇文献中共有11篇文献[6-16]将凝血功能改善作为评价指标，包括凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原(FIB)、血小板计数(PLT)五个指标。11篇文献中样本病例合计677例，其中治疗组（使用了血必净）共348例，对照组（不使用血必净）共329例，每篇文献中对照组和治疗组的样本都经过一致性检验。在11篇文献中，无论是治疗组还是对照组，以上这五个指标在治疗后都比治疗前有改善，差异都具有统计学意义(P＜0.05)。通过血必净治疗组和对照组的比较发现，前者改善凝血功能的效果优于后者：治疗组的APTT缩短了6.6s（秒），而对照组仅缩短1.9s；治疗组的TT缩短了2.8s，对照组缩短了1.37s；治疗组的PT缩短了3.62s，对照组仅缩短0.8秒s；治疗组FIB上升了0.55g/L，对照组上升了0.07g/L；治疗组PLT计数上升了31.34×109/L，对照组PLT计数上升了22.86×109/L（详见表2）。

表2 11篇文献中血必净治疗组与对照组各项凝血指标的平均值

2.血必净对促炎因子的影响

脓毒症和多器官功能障碍综合征患者患病初期机体发生全身炎症反应，产生了炎症“瀑布”，大量炎症性因子释放入血，此时病情的发展已经不依赖于细菌和毒素的存在而继续发展，机体本身的反应性已成为疾病发展的决定性因素。循环中炎症因子（主要是促炎因子白细胞介素-6、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-a）的浓度与脓毒症及MODS 的严重程度、预后显著相关。

在48篇文献中共有17篇文献[17-33]将促炎因子作为评价指标，包括白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-8 (IL-8)、肿瘤坏死因子-a (TNF-a)三项指标。17篇文献中病例样本合计1069例，其中治疗组共554例，对照组共515例。在文献中，二组患者入院第1天均进行了样本一致性检验，三项指标均无显著性差异(P＞0.05)。

由表3可见，治疗前后，无论是治疗组还是对照组，三项指标都有改善，且治疗组改善的程度优于对照组：治疗组IL-6下降96.16ng/L，对照组下降68.60ng/L；治疗组IL-8下降35.33 ng/L，对照组下降21.09ng/L；治疗组TNF-a下降30.24ng/L，治疗组下降18.28ng/L。

表3 17篇文献中血必净治疗组与对照组各项促炎因子指标平均值

3.血必净对对脓毒症患者炎症反应的影响

C反应蛋白（CRP）作为急性时相反应蛋白在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗塞、手术创伤等疾病发作后数小时迅速升高，并有成倍增长之势。病变好转时，又迅速降至正常，其升高幅度与感染的程度呈正相关。白细胞（WBC）是机体防御系统的重要组成部分，机体发生炎症或其他疾病都可引起白细胞总数及各种白细胞的百分比发生变化，因此检查白细胞总数及白细胞分类计数是监测炎症反应的重要指标。

在48篇文献中共有 13篇文献[18，24，25，31，34-42]将白细胞计数和C反应蛋白作为炎症反应评价指标。13篇文献中样本病例合计960例，其中治疗组共529例，对照组共431例。治疗前，二组患者白细胞计数和C反应蛋白比较均无显著性差异(P＞0.05)。

由表4可见，治疗前后，无论是治疗组还是对照组，二项指标都有降低，且治疗组降低的程度优于对照组：治疗组白细胞计数下降了8.46× 109/L，对照组下降了5.93×109/L；治疗组C反应蛋白计量下降了32.99mg/L，对照组下降了7.77mg/L。

表4 13篇文献中血必净治疗组与对照组各项促炎因子指标平均值

（三）急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ评分/APACHEⅢ评分）

在 48篇文献中共有 14篇文献[2，9，12，13，17，30，32-34，37，38，40，41，43]将APACHE评分作为评价指标（APACHEⅡ评分/APACHEⅢ评分），详见附件4。14篇文献合计样本共970例，其中治疗组合计513例，对照组合计457例。二组患者入院第1天的APACHEⅡ/APACHEⅢ评分比较无显著性差异(P＞0.05)。经治疗后两组患者的APACHEⅡ/APACHEⅢ评分值均有不同程度下降；到治疗第7天，二组患者的评分比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，但治疗组下降更明显，差异也更有统计学意义(P＜0.05)。最早出现差异的报道时间是在第4天。

14篇文献中有11篇文献[2，9，13，17，30，32-34，37，38，40]将APACHEⅡ评分作为评价指标，3篇文献[12，41，43]将APACHEⅢ作为评价指标。本研究将文献中表明评分值的数据汇总求平均值，详见表5、表6。

由表5可见，治疗前后，无论是治疗组还是对照组，APACHEⅡ评分都有降低，且治疗组降低的程度优于对照组：治疗组APACHEⅡ评分下降了8.25，对照组APACHEⅡ评分下降了4.97。由表6可见，治疗前后，无论是治疗组还是对照组，APACHEⅢ评分都有降低，且治疗组降低的程度优于对照组：治疗组APACHEⅢ评分下降了25.70，对照组APACHEⅢ评分下降了13.90。

表5 11篇文献中血必净治疗组与对照组APACHE Ⅱ评分的平均值

表6 3篇文献中血必净治疗组与对照组APACHE Ⅲ评分的平均值

（四）中医证候指标

在48篇文献中共有3篇文献[30，44，45]将中医证候指标作为评价指标，详见表7。3篇文献中样本病例合计175例，其中治疗组共95例，依据中医证候判定疗效，有效率为72.6%；对照组共80例，依据中医证候判定疗效，有效率为36.3%。由表7可见与对照组相比，依据中医证候来判断，血必净治疗组治疗脓毒症和多器官功能障碍综合征疗效明显高于对照组。

表7 3篇文献中血必净治疗组与对照组中医证候疗效比较

（五）其他评价指标

1.使用血必净注射液治疗对病死率的影响

在48篇文献中共有32篇文献[2，6，8，9，12-14，16，17，21-28，31，33，34，37，38，40，42，45-52]将28天病死率作为评价指标。32篇文献中样本病例合计2014例，死亡726例，病死率为36.05%。其中治疗组共1024例，死亡260例，病死率为25.39%；对照组共990例，死亡466例，病死率为47.07%（详见表8）。血必净注射液治疗组比对照组低21.68%。由此可见，血必净治疗组降低脓毒症、多器官功能障碍综合征患者的病死率明显高于对照组。

表8 32篇文献中血必净治疗组与对照组病死率比较

2.使用血必净注射液对住院时间、重症监护时间的影响

魏勤等对血必净干预治疗脓毒血症患者的平均住院时间进行了分析[53]。结果显示血必净治疗组的平均住院时间为18.6±12.4天，对照组的平均住院时间为23.6±12.5天（见表9）。血必净治疗组平均住院时间比对照组少5天。

陈齐红等人对血必净注射液干预治疗脓毒血症患者的平均住重症监护（ICU）病房时间进行了分析[28]。结果显示血必净治疗组平均住ICU病房时间为8.4±4.2天，对照组平均住ICU病房时间为12.0±7.6天（见表9）。血必净治疗组平均住ICU病房时间比对照组少4.4天。

由此可见，血必净注射液不仅提高脓毒症患者的治愈率并减少死亡，而且还能有效缩短住院时间和住ICU病房时间，从而减少了住院费用，节省了患者的医疗费用。

表9 2篇文献中血必净治疗组与对照组住院天数比较

四、结论

由以上数据可见，在治疗脓毒症（Sepsis）与多器官功能障碍综合征（MODS）中，将血必净注射液作为常规治疗的补充用药，不但能够有效改善患者的凝血功能，降低患者受炎症反应的影响，改善患者的基础生理指标（APACHE评分的降低），还能降低因脓毒症（Sepsis）与多器官功能障碍综合征（MODS）所导致的病死率，缩短住院时间。

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1范长生，北京大学公共卫生学院，北京100191

2汤涵，沈阳药科大学工商管理学院，沈阳110046