美国孤儿药法案及其对新药研发的影响

张延军王静波郭剑非

美国孤儿药法案及其对新药研发的影响

张延军1王静波2郭剑非1

为了促进罕见病 (rare diseases and/or conditions)治疗药物的研发，美国于1983年通过了世界上第一个孤儿药法案 (Orphan Drug Act， ODA)。该法案自颁布以来取得的巨大成功，已成为制药行业、患者和政治家的共识[1]。美国孤儿药法案的成功带动了其他国家和地区的相关立法和实施，日本（1993年）、澳大利亚（1998年）、欧盟（2000年）先后通过了孤儿药相关法律[2-4]。2000年我国的台湾也有了相关立法，而中国大陆迄今还没有罕见病及孤儿药的专门法律法规出台。许多罕见病患者及亲属、社会组织、医务工作者、法律界人士已就罕见病和孤儿药立法对我国的社会影响进行了广泛宣传，人大代表也就立法问题向全国人民代表大会提请议案[5]。本文将分析美国孤儿药法案对新药研发的影响，希望能给中国的相关立法提供借鉴。

一、罕见病的定义

罕见病在世界不同国家、地区和组织的定义不同。世界卫生组织将罕见病定义为流行率约0.65‰～1‰的疾病[6，7]。在美国罕见病被定义为患者少于20万人的疾病，如换算为流行率约为1/1250。美国一些较熟识的罕见病包括帕金森病、血友病、囊性纤维化病，还有一些并不为人所熟知的罕见病如威尔森病、法布瑞病、Lennox-Gastaut综合征等[1]。欧盟将流行率低于1/2000的疾病定义为罕见病，日本则定义为病人数在5万以内的疾病，澳大利亚的定义为2000人以内的疾病[6-8]。我国尚无对罕见病的科学定义。根据国内媒体报道，我国常见的“罕见病”包括血友病、白化病、法布瑞病、戈谢病、成骨不全症、肢端肥大症、结节性硬化症、苯丙酮尿症、肺淋巴管平滑肌瘤等[9，10]。在美国，即便某种疾病影响的人数超过20万，如果该药在美国的销售额不足以收回研发成本，那么该药也有资格成为治疗罕见病的孤儿药。

二、1983年美国孤儿药法案

由于罕见病的治疗药物市场太小，潜在利润太低，所以制药行业忽视了对它们的研发，这些药物也就成为了被遗弃的“孤儿”。1983年以前很少有孤儿药被研发，那之前的10年当中只有10种孤儿药在市场销售，罕见病患者只能忍受着病痛的折磨。孤儿药法案就是为在美国约5000种已知罕见病的近2500万患者（大约每10人中有一名罕见病患者）提高药物治疗水平而提议并实施的[11]。1983年孤儿药法案及后来的几个修正案通过以后，患者、医疗部门及美国国会为孤儿药研发提供了经济激励，使原来没有厂家重视的这个问题得到了解决。孤儿药法案缔造了创纪录的药物研发，并改善了数百万罕见病患者的健康状况[1]。

美国孤儿药法案包括四个主要的经济激励措施[1，11-13]：第一，孤儿药获得美国食品药品监督管理局 (U.S. Food and Drug Administration，FDA) 批准上市以后，享有7年的独家销售权，称为市场独占权，且该保护不受专利权影响。在此期间，其他相似的仿制药品 (me-too drugs)被禁止。该独占权被认为是最强有力的激励手段[11，12]。第二，该法案给予孤儿药特殊的税费优惠，即临床试验费用的50%可抵减税额。另外，对孤儿产品的新药申请 (New Drug Application，NDA) 费用也给予免除[11]。第三，向孤儿药公司提供开发补助及研究基金。研究基金每年总计约25～30万美元，主要用于I期及II期临床试验。第四，法案允许公司就孤儿药的研究和实验设计向FDA寻求特别协助，如临床试验方案的拟订。但该法案丝毫未改变对药物安全性和有效性方面的要求。

美国FDA下设的孤儿产品开发办公室 (Office of Orphan Products Development， OOPD) 依法行使对孤儿产品研发的管理[11，13]，负责孤儿药及生物制品的批准、研究基金的发放。该办公室的医学评审人接收评审制药公司的申请书，评审内容包括申请书的科学性、罕见病的流行率。如果认为申请适当，则指定药物或生物制剂的孤儿产品状态。该办公室创立于1982年，独立于FDA的药品和生物制品评审部门以外[13]。

三、美国孤儿药的研发现状

一个新药上市之前，制药公司需要经历复杂的药物研发及申请程序。药物研发过程费时且耗资巨大，伴随着很大的风险。每个成功上市的药品仅临床试验一项就平均耗费9300万美元（1993年的价值）[1]，开发一个新药的总成本约8亿美元（2002年）甚至17亿美元（2000～2002年数据分析结果）[12]；从合成到FDA批准约需12～15年时间，导致先期申请的20年专利保护期在药品获批上市后通常仅剩5～8年的时间；平均5000～10000个实验化合物才有一个获批上市。这些因素是药物开发特别是孤儿药开发的主要障碍。所以制药公司必须着力研发重磅炸弹级药物，才能抵偿药物开发的高成本和高风险。而重要的是，制药企业更需要知识产权如专利权保护来保证他们可以收回对药物研发的巨额投资。可是有许多化合物并不能获得专利权，比如已经是货架化学品 (shelf chemicals)，或前期专利已过期，或已经发表的那些化合物。这进一步妨碍了药物的开发，因为没有公司愿意冒无法获得专利保护的风险去从事昂贵的药物研发。幸运的是，美国孤儿药法案为那些不具备专利权资格的产品提供了类似专利保护——7年期市场独占权，鼓励公司去为可能的罕见病疗法而研究已知的化合物，例如三氧化二砷（即砒霜）[14，15]和沙利度胺（即反应停）[16]。沙利度胺在1998年被美国FDA批准用于麻风结节性红斑的治疗，2006年又被批准用于多发性骨髓瘤的治疗[16，17]。

自1983年孤儿药法案通过之后，孤儿药的创新取得了相当显著的成效。至2009年底，美国FDA一共指定了2113个产品的孤儿药地位，其中获得批准且目前仍在市场销售的孤儿药产品（不含某些获批、后来又退市的产品约10个）共计344个（含不同适应证，若同一产品针对两种或两种以上罕见病适应证则将其作为两个或两个以上产品）[17]，如图1所示。

图1 1983～2009年美国FDA每年指定和批准的孤儿产品数目（数据来源：美国FDA孤儿产品数据库[OL] [2010-1-12] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/ opdlisting/oopd/index.cfm)

孤儿药产品中包括老药新用、新分子实体(new molecular entities， NMEs)、 重组DNA产品、生物活性分子如酶和抗体以及组织工程产品。对已上市孤儿药产品的分析发现其具有以下特点：首先，大约85%的孤儿药是用于治疗严重和/或危及生命疾病的，50%的孤儿药被批准用于儿童。其次就疾病种类来说，占比例最大 (31%)的孤儿药产品是针对罕见癌症，如睾丸癌、卵巢癌和毛细胞白血病；代谢性疾病是第二大类，约占11%[11]。另外，大约10%的孤儿药研发是针对艾滋病及其相关疾病的治疗。在艾滋病危机早期，美国疾控中心 (Centers for Disease Control and Prevention， CDC) 定义其流行率低于20万人。但1993年，CDC修改了艾滋病的流行病学定义，将更大的人群即HIV感染个体也包括进来。现在艾滋病的流行率已超过20万人，但是许多艾滋病相关疾病仍然符合孤儿药法案的条款[1]。

一项涉及孤儿药法案对药物开发影响的分析认为，大约50%的孤儿药是针对那些疾病流行率少于2.5万患者的疾病，仅有低于3%的已开发孤儿药是治疗那些疾病流行率在15～20万的患病人群。因此可以说，孤儿药法案达到了预期的将研发资金投入到真正的罕见病上的效果[1]。

孤儿药法案的一个未预期的后果是它成了生物制药公司的安全庇护所。生物技术产品通常较难获得专利保护，孤儿药的市场独占权为萌芽阶段的生物技术行业提供了理想的替代性专利保护。治疗生长激素缺乏（多发营养不良性侏儒）、卡波济氏肉瘤、多发性硬化症等疾病的生物技术药物相继在孤儿药法案实施后被开发出来。大约30%的获批准孤儿药为生物技术制品[1]，大约20%被指定的孤儿药是生物技术产品[11]。

在美国市场上，中小型公司生产了超过70%的孤儿药，其中许多公司是在1983年之后单纯依靠孤儿药而启动、发展起来的。这个分析结果引人注目。按照惯例，大多数新药开发往往由大型跨国公司完成，因为它们更有能力应对药物开发过程中的高风险、高研发成本和开发周期的长期性。但中小型公司能够利用孤儿药法案瞄准利基市场（niche market. 又译小众市场、缝隙市场）的机会，而不是参与到那些竞争更加激烈的热门药物研发过程中[1]。几个新型生物技术公司如Genentech（现为罗氏公司成员）、安进 (Amgen)和健赞 (Genzyme) 等，其第一个获得批准上市的药品都是孤儿药[11]，如今这些公司已逐渐发展壮大。

四、针对孤儿药的争议

随着美国孤儿药法案的实施，针对孤儿药的争议也越来越多，焦点在于孤儿药的高定价和高利润，以及核准标示外使用 (off-label use)。其他方面的争议还包括：有人认为已知化合物或已上市药品仍可获得市场独占权，这超越了专利保护的权限，可能会导致制药公司从非创新性产品中获利；制药公司可以通过使其产品获得孤儿药地位而保持它的销售收入；孤儿药法案并未鼓励制药公司去开发真正的孤儿药，因为那些药品根本难以营销，无法获利；当某孤儿药获得合法的市场独占权后，严禁仿制药品上市将会阻碍其他竞争对手对该领域的进一步投资，从而妨碍了有益的市场竞争，降低了生产效率；另外孤儿药法案对罕见病的定义导致太多疾病可以成为孤儿药，等等。一项卫生经济学研究显示，制药公司为寻求孤儿药资格将非罕见病再细分，以针对较小范围的适应证研发孤儿药，获得经济激励及政策支持，这种情况占了孤儿药研发的一半左右[18]。

（一）高定价和高利润

孤儿药的高定价成为患者以及医疗卫生系统的沉重经济负担。例如三氧化二砷作为急性早幼粒细胞性白血病的二线治疗药物，一个疗程需要花费5万美元[14]。一项使用美国Medicaid数据对格列卫、泰素、阿法依伯汀和Rituxan等孤儿药的研究表明，用于孤儿药的政府财政支出在1991～2007年大量增加[19]。如表1所示，几种已经获得巨额利润的孤儿药被称作重磅炸弹级孤儿药，它们的价格都非常高。比如健赞公司的旗舰产品伊米苷酶（Imiglucerase；思而赞TM，Cerezyme®）于1991年在美国上市，1994年在欧盟上市，现已成为I型戈谢病的治疗标准，每年人均花费约20万美元[20，21]甚至40万美元[16]，是全球最昂贵的药品之一。虽然健赞公司为没有医疗保险的患者设立了专门的用药服务系统，使得约1/10的患者可以不花钱而获得该药，但非盈利性的国家罕见病组织 (National Organization for Rare Disorders， NORD. http：//www.rarediseases.org/) 仍然反对伊米苷酶的高价格。该组织的前主席Abbey S. Meyers女士指出：“我们有美妙的新药，可是没有人能够负担得起它们——雇主不能，雇员也不能。”[21]有观点认为孤儿药法案助长了社会资源的浪费，增加了消费者和纳税人的支出。

表1 美国2004年销售额较高的几种孤儿药[21]

由于认为孤儿药的市场独占权导致了过高的药价，所以美国国会曾试图规定如果某孤儿药的销售额超过了预定的限额，就应废除其市场独占权。1990、1991和1993年，美国国会曾尝试引入立法来废除一个市场销售额超过2亿美元药品的市场独占权。参众两院通过了一个法律草案，声称如果一个公司收回了某药品的研发成本并获得了25%的利润之后，将废除对该药的市场保护。但是时任美国总统布什否决了该草案[1，23]。虽然有研究者认为这一试图取消市场独占权的计划是短视的，因为现实是3/4的孤儿药在上市第一年的销售额不到1000万美元，重磅炸弹级孤儿药数目很少。若失去孤儿药地位则增加了制药公司对药物研发投入的不确定性，这可能导致制药公司放弃在研项目，而使得有前途的药物无法被开发出来[1]。但无论如何关于孤儿药高定价及高盈利问题的争论仍然值得关注和深入探讨。欧盟也注意到了这一问题，并接纳了废除市场独占权的概念。欧盟规定，如果一个成员国在某孤儿药市场独占权的第6年，对其销售额进行评价发现该产品有高额盈利，那么该产品将失去后4年的市场独占权（欧盟对孤儿药的保护为10年期市场独占权）[23]。

由于孤儿药往往是同类产品中的第一个，没有直接的竞争者（比如健赞公司的伊米苷酶及治疗法布瑞病的法布瑞酶，Fabrazyme®），所以难以受到市场竞争对价格调控机制的制约。虽然药品价格会随着时间、市场竞争及目标人群大小的变化而不断变化，但这一切对孤儿药的定价却几乎没有影响。例如伊米苷酶虽然价格高昂，但仍能获得医疗报销。首先是因为没有替代疗法，其次是由于患病人数少，对于保险机构（主要是政府医疗保险）总预算成本的影响不大。目前伊米苷酶还没有直接竞争者，不过Actelion公司的Zavesca®(miglustat) 已经获得美国及欧盟的批准。Zavesca可口服，且价格低廉，尽管目前它只是在伊米苷酶疗法不适合的情况下用于I型戈谢病。但是其他公司进入孤儿药市场的尝试加剧了新的竞争，这可能会对孤儿药的高价格产生压力，也会促使领先公司继续加大研发，从而最终有利于患者的用药选择，并降低药价[20]。

（二）核准标示外使用

核准标示外使用是指医生将某一个药品应用于其获批适应证以外的疾病治疗。在医生的临床实践中，核准标示外使用非常常见，在中国、美国及其他许多国家，核准标示外使用对于医生来说是合法的。但如果制药公司故意宣传药品的核准标示外使用，则是非法的。2009年礼来公司和辉瑞公司都因非法营销其药品的核准标示外使用而被美国政府处以巨额罚款。不过对于医疗工作者就核准标示外使用的主动请求，制药公司可以提供相关信息和协助。

对于孤儿产品来说，制药公司可能会利用孤儿药法案使其产品获得孤儿产品地位，但在实际应用中又鼓励医生将其扩大至其他未被批准的适应证。例如，泰素（Taxol®，通用名紫杉醇）1992年以孤儿药身份被批准用于卵巢癌（仅约3万妇女受其影响）的治疗，而美国癌症学会认为其被应用于其他癌症如恶性黑色素瘤、乳腺癌和肺癌的治疗，而这些癌症的患者人数超过30万[24]。实际上，如今泰素增加的罕见病适应证仅为1997年批准的艾滋病相关卡波济氏肉瘤的二线治疗[17]。一项对葡萄牙里斯本地区7家医院药房为期2个月的研究表明，药房发放的大部分孤儿药属于核准标示外使用[25]。重磅炸弹级孤儿药如阿法依伯汀和重组人生长激素（包括Genotropin， Humatrope， Nutropin等制品）上市后的大量收入来自于它们的核准标示外使用[16]。由于孤儿药在临床试验阶段的受试者人数非常少，比其他正常申请途径的药品更加缺乏大样本人群的使用数据支持，所以孤儿药的核准标示外使用无疑具有更大风险。因此应当在一开始就建立并完善针对孤儿药的风险管理计划及药物警戒系统，提高孤儿药使用的安全、有效和经济性[19，25]。对此，羟丁酸钠 (Xyrem®)口服液（治疗昏睡病人猝倒症的孤儿药）的风险管理系统[26]，以及针对育龄妇女服用爱优痛（通用名：异维甲酸；非孤儿药）而设计的iPLEDGE（我保证）系统[27](https：// www.ipledgeprogram.com/)，都是值得借鉴的。

五、建议

在借鉴美国孤儿药法案成功经验以及对尚存在问题进行分析的基础上，对我国的孤儿药、罕见病相关政策的制订提出以下建议：

（1）根据中国国情即罕见病的种类和患病人数尽快确定罕见病的定义，可以根据实际情况适当放宽或降低流行率的界限，也可使用观测到的新发病率作为定义指标。然后根据严重情况列出先后顺序，逐步解决罕见病问题，对孤儿产品研发也按照一定顺序考虑资助力度。可喜的是我国的罕见疾病防治法草案已被全国人大立案，立法通过指日可待，但是相关的孤儿药立法也应提上议事日程。

（2）对于孤儿产品研发的税费优惠直接覆盖药物开发的整个试验过程，即从临床前至临床试验阶段全程给予鼓励和支持；大力加强学术机构、制药公司、科研基金、保险机构（主要是国家医疗保险）、患者组织和社会团体之间的合作[2，20]。中国不缺乏人才，硬件设施设备也正在提高和改善，中国缺乏的是药物研发的创新动力和能力。制药企业往往关注于常见病治疗药物的眼前利润，只顾生产和销售，而忽视研发投入可以带来的未来收益。所以应该采用美国激励孤儿药研发的类似措施来培育我国罕见病及其他领域的药物创新。当然，这在制订法律法规过程中需要考虑到财政预算的问题，需要寻求一个结合疾病现状、财政现状和经济激励的平衡点。

（3）对孤儿药的高定价问题可考虑以下几点：在药物开发过程中将安全性、临床疗效和药物经济学评价结合在一起进行；在有效保护制药企业孤儿药研发积极性的前提下，鼓励更多类似孤儿产品研发，驱动合理的价格竞争；盈利过大时可考虑缩短市场独占期或设置盈利上限[16]。

总之，美国孤儿药法案的实施使制药行业获取了利润，使患者的生活质量得到了改善。据估计，超过800万的美国患者从该法案中获益。该法案提供的知识产权、经济补助和税费优惠，实实在在地为罕见病患者创造了奇迹。美国孤儿药法案为研究政府政策在培育行业创新和改进社会福利方面的作用，提供了一个优秀的案例。随着我国罕见病的影响逐渐扩大，如何在下一步的法律制订和实施过程中，鼓励制药企业不断增强创新能力，研制开发成功适合我国罕见病患者的孤儿药，美国的1983年孤儿药法案和成功经验具有重要的参考价值。

[1] Reaves N D. A model of effective health policy： the 1983 Orphan Drug Act[J]. J Health Soc Policy， 2003，17(4)：61-71

[2] Wastfelt M， Fadeel B， and Henter J I. A journey of hope： lessons learned from studies on rare diseases and orphan drugs [J]. J Intern Med， 2006， 260(1)： 1-10

[3] 陶立波. 发达国家应对药品短缺问题的经验及启示[J]. 中国卫生政策研究，2008，1(3)：38-42

[4] Dear J W， Lilitkarntakul P， and Webb D J. Are rare diseases still orphans or happily adopted？ The challenges of developing and using orphan medicinal products[J]. Br J Clin Pharmacol， 2006， 62(3)： 264-271

[5] 张羽. 罕见病立法 以生命的名义雪中送炭[OL]. 方圆法治， 2009-8-15 [2010-1-2].http：//www.fangyuanfazhi.com/ zazhi/fangyuanfazhi16/zhuanti16/200908/t20090815_252334.html

[6] Lavandeira A. Orphan drugs： legal aspects， current situation [J]. Haemophilia， 2002， 8(3)：194-198

[7] Schieppati A， enter J I， Daina E， et al. Why rare diseases are an important medical and social issue [J].Lancet， 2008， 371(9629)：2039-2041

[8] MacLeod S. Optimal therapy for rare disorders and genetic diseases： ethical and political challenges [J]. Proc West Pharmacol Soc， 2007，50：21-23

[9] 佚名. 关于尽快出台“罕见病”立法及完善相关保障政策的建议[OL].[2010-1-2]. http：//hi.baidu.com/kallmann/blog/ item/edf878ed834f8fdcb31cb1f5.html.

[10] 佚名. 让苯丙酮尿症孩子用上“孤儿药”. 北京晚报，2009-5-15(38) [2010-1-1]. http：//newepaper.bjd.com.cn/ bjwb/page/81/2009-05/15/38/2009051538_pdf.pdf

[11] Haffner M E， Whitley J， and Moses M. Two decades of orphan product development[J]. Nat Rev Drug Discov， 2002，1(10)：821-825

[12] Schweitzer S O.Pharmaceutical Economics and Policy [M]. 2nd ed. New York： Oxford University Press.2007：39-41，160

[13] Haffner M E. The Food and Drug Administration’s Office of Orphan Products Development： incentives，grants， and special designations speed therapies for orphan diseases [J]. Retina， 2005， 25(8 Suppl)： S89-S90

[14] Remuzzi G and Garattini S. Rare diseases： what’s next？ [J]. Lancet， 2008， 371(9629)：1978-1979

[15] Heemstra H E， de Vrueh RL， van Weely S， et al.Orphan drug development across Europe： bottlenecks and opportunities [J]. Drug Discov Today， 2008，13(15-16)：670-676

[16] Haffner M E， Torrent-Farnell J， and Maher P D.Does orphan drug legislation really answer the needs of patients？ [J]. Lancet， 2008， 371(9629)：2041-2044

[17] U.S. Food and Drug Administration. Search Orphan Drug Designations and Approvals. Search dates：01/01/1983—01/12/2010[OL].[2010-1-12] http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm.

[18] Yin W. R&D policy， agency costs and innovation in personalized medicine[J]. J Health Econ， 2009，28(5)：950-962

[19] McErlane E， Desai P， Guo J J， et al. Assessment of orphan drug developed and drug utilization under the orphan drug act： a descriptive empirical study (Abstract) [J]. Value Health， 2009，12(3)：A81

[20] Simon， F. Market access for biopharmaceuticals：new challenges [J]. Health Aff (Millwood)， 2006，25(5)：1363-1370

[21] Anand G. How Drugs for Rare Diseases Became Lifeline for Companies. The Wall Street Journal [J/OL].2005，(11)： A1.[2010-1-12]http：//online.wsj.com/article/ SB113202332063297223.html

[22] Berg C， Nassr R， and Pang K. The evolution of biotech[J]. Nat Rev Drug Discov， 2002，1(11)：845-846

[23] Dorman D E. Understanding the History of the Orphan Drug Act. Orphan Drug Development Conference， National Organization for Rare Disorders[OL].[2010-1-12]http：//www.rarediseases.org/ news/speeches/orp_drug

[24] Henderson J W. Health Economics & Policy[M]. 4 ed. Mason， OH： Cengage Learning. 2009：283-284

[25] de Barros C M and Papoila A L. Therapeutic profile of orphan medicines [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf， 2007， 16(4)： 435-440.

[26] Fuller D E， Hornfeldt C S， Kelloway J S， et al.The Xyrem risk management program [J]. Drug Saf，2004，27(5)：293-306

[27] Honein M A， Lindstrom J A， and Kweder S L. Can we ensure the safe use of known human teratogens？：The iPLEDGE test case [J]. Drug Saf，2007，30(1)：5-15

1张延军 (e-mail： zhang2yj@mail.uc.edu)，郭剑非，美国辛辛那提大学药学院，辛辛那提 45267

2王静波，解放军第309医院眼科，北京 100091