阿尔茨海默病的药物治疗进展

任晓蕾韩冬李玉珍

（1北京大学人民医院药剂科，北京 100044；2北京大学第一医院药剂科，北京 100034）

阿尔茨海默病的药物治疗进展

任晓蕾1韩冬2李玉珍1

（1北京大学人民医院药剂科，北京 100044；2北京大学第一医院药剂科，北京 100034）

【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是以进行性痴呆为特征的大脑退行性变性疾病，目前治疗缺乏特异有效的手段。本文对其发病因素、发病机制及目前用于治疗AD的相关药物进行综述，以期对临床治疗和进一步的研究提供借鉴。

【关键词】阿尔茨海默病；发病因素；发病机制；药物疗法

老年期痴呆根据病因不同，可分为以下四种类型[1]：①阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），即老年性痴呆；②血管性痴呆(Vascular dementia，VD)；③混合型痴呆；④其他，如脑外伤，中毒，维生素B族缺乏，脑积水，帕金森病，慢性病毒脑炎等引起的痴呆。老年期痴呆根据症状可分为两类：①因认知功能减退所致记忆、智能下降的痴呆；②为非认知性症状，即行为精神方面的痴呆。阿尔茨海默病是老年期痴呆中最常见的，占60%～65%，血管性痴呆和混合型痴呆各占15%～20%[2]。

AD又称老年性痴呆，是一种多发于老年人，以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，也是大脑变性病中最常见的疾病，也称Alzheimer型痴呆[3]。在发达国家，AD是继心脏病、癌症、中风后的第四位死因，据估计我国现有约500万患者[4]。中国从20世纪90年代起，提前进入人口老龄化的行列。60岁以上的老人已达1.26亿，占全国总人口的10%，并以年均3.3%的速度上升，据估计至2025年可达2.8亿，占总人口的18.4%[5]。随着人类平均寿命延长和人口老龄化的出现，AD对人类健康的危害变得日益突出，是威胁老年人生命健康的高发病，成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一。此外，AD的治疗和护理费用昂贵，英国每年用于AD医护的费用为110亿美元，而美国更高达839亿美元[6]。

1 发病因素

年龄和性别是AD公认的危险因素，AD的患病率和发病率均随年龄增长而升高，女性显著高于男性[7]。AD的危险因素包括受教育程度低、头部外伤、性激素水平降低、家族史、血管性因素、高同型半胱氨酸(Hcy)升高、低体温、社会活动减少、轻度认知损伤(MCI)、病毒感染等多种因素。此外，饮食营养因素(如血清维生素B6、B12、叶酸及同型半胱氨酸水平)、社会心理因素(婚姻状态、抑郁情绪)以及睡眠状况等与AD的关系，也引起了人们的关注，有待进一步深入研究[7]。

AD的发病是生物－心理－社会因素及多种不良环境暴露因素综合作用的结果。针对于此，我们应当尽量避免和减少各种AD危险因素，筛检出AD的高危人群，即将高龄、文化程度低、女性作为预防的重点[8]。

2 发病机制

AD的发病机制目前学说众多，如胆碱能学说、自由基损伤学说、兴奋性氨基酸毒性学说、钙平衡失调学说等，随着分子生物学技术的渗入，对AD的分子机制也有了进一步深入的认识。下面对目前比较公认的AD的发病机制进行概述。

2.1 分子机制

2.1.1 β-淀粉样蛋白 （β-amyloid，Aβ）Aβ是老年斑（senile plaques，SP）的主要成分，它的沉积可能是所有因素导致AD的共同途径。Aβ的神经毒性作用已经被公认是AD形成和发展的关键因素，其具体机制包括破坏细胞内Ca2+稳态，促进自由基的生成，降低 K+通道的功能，增加致炎细胞因子引起的炎症反应，激活补体系统，增加脑内兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸)的含量等[9]。由Aβ诱发的慢性炎症反应是介导神经元损伤的主要途径，而老年斑周围的神经胶质细胞及其分泌产物在这一机制中起主要作用[10]。

2.1.2 T形(tau)微管联合蛋白与神经元纤维缠结(neurofibrillar tangles，NFT) AD的主要脑病理改变是NFT和SP，且前者与AD临床痴呆症状呈相关关系。NFT的主要成分是以成对双螺旋丝样结构 (paired helical filament，PHF)形成聚集的异常磷酸化的tau蛋白。当tau蛋白发生高度磷酸化、异常糖基化、异常糖化以及泛素蛋白化时，tau蛋白失去对稳定微管的束缚，神经纤维退化，产生AD[9]。tau蛋白的病理变化出现在AD的早期，大多数病人脑脊液中的tau蛋白升高，因此，量化测定脑脊液中的tau蛋白可能成为AD早期诊断的一项有用指标[11]。

2.1.3 载脂蛋白E(ApoE)及其基因多态性[9]体外实验表明，ApoE各种表型中，ApoE4基因型相对应的ApoE4将Aβ单体凝结成不溶性物质，从而促进SP形成，又可活化微管，形成NFT。临床研究表明携带ApoE4等位基因的AD患者使用乙酰胆碱酯酶抑制剂如四氢氨基吖啶不如无ApoE4的AD患者有效。故可认为ApoE4在AD神经进行性病变中起重要作用。

2.1.4 c-fos过度表达[9]c-fos是早期快反应基因中研究最多的一种。近年的研究发现AD患者的大脑皮层及海马中c-fos有过度表达。c-fos的过度表达可能通过诱导神经元凋亡或淀粉样前体蛋白(APP)过量生成而参与AD的病理过程。

2.1.5 早老蛋白与AD[12-13]目前证实早老蛋白（presenilin，PS）1、2基因突变可导致家庭性早发型AD和散发性AD，PS不仅参与老年斑核心物质β-淀粉样蛋白的形成，PS-1基因突变是导致早发性AD的主要原因，PS-2突变引发AD发生率较少。有研究表明，散发性阿尔茨海默病和家族性阿尔茨海默病的致病原因存在差异，在散发性阿尔茨海默病中早老素1基因第5号和第8号外显子不存在突变或突变率极低，并非散发性阿尔茨海默病致病的重要因素。

2.2 炎症反应及神经毒损伤[9]

近年来的大量报道表明，在AD的发病过程中，炎症反应是神经元丢失的重要原因。由于过量的Aβ聚集和纤维化，激活补体，活化神经胶质细胞(neuroglial，NG)，异常活化的NG又分泌细胞因子、补体、氧自由基，启动炎症反应。

2.3 氧化应激和自由基损伤[14]

氧化应激是机体内产生自由基和氧化防御系统失衡所致，是与衰老相关的各种退化性疾病的重要病理生理基础。需氧细胞代谢过程中产生的超氧自由基会对脑组织造成损害，促进脑细胞的衰老和死亡。自由基还能损害细胞染色体，使第21号染色体畸变而发生AD。另有研究认为脑部的小胶质细胞可与Aβ聚集结合，并释放出自由基吞噬并清除Aβ。正常情况下，只有少数Aβ聚集，容易被吞噬清除，但在病态下小胶质细胞很难清除众多Aβ聚结而成的淀粉样蛋白（AP），虽然胶质细胞仍会与之结合，且不断释放自由基企图清除AP，但过量的自由基会对脑造成伤害，而且可能导致更多的Aβ聚结，造成恶性循环。

2.4 胆碱能损伤假说

在AD的发病机制中，此学说是目前较为公认的。老年脑和老年性痴呆患者皮质的胆碱能系统发生严重的溃变，引起老年性学习记忆减退和认知障碍，产生痴呆症状。这一假说已被尸检所证明[15]。

患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(Ach)水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显著相关，提高脑内Ach水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善[14]。

2.5 兴奋性氨基酸毒性学说[15]

近年来，兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的兴奋性神经毒性作用越来越受到重视。Glu及谷氨酸受体 (GluR)在中枢神经系统（CNS）功能中起着重要的作用，参与了神经元的兴奋性突触传递，调节脑多种形式的学习和记忆等。Glu参与AD发病的机制可能为：Glu的快速兴奋作用，引起去极化，Cl－、Na+及水内流，导致细胞渗透性溶解；因去极化激活膜电位依赖式GluR，使大量Ca2+内流，细胞内Ca2+超载，激活磷酸肌醇环路，破坏细胞的超微结构，使神经元溃变死亡。

2.6 钙平衡失调学说[15]

近年来钙代谢自体平衡失调与脑老化和老年痴呆的关系已引起广泛的关注。越来越多的研究指出，细胞内Ca2+浓度过高或Ca2+超负荷会使钙依赖性生理生化反应超常运转，耗竭ATP，产生自由基，甚至引起细胞死亡。对老化或AD患者的研究发现，在含有神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞内均可见到Ca2+的堆积。

2.7 基因突变学说[15]

目前至少已发现四种基因的突变或多型性与AD有关。这些AD相关基因包括：第21号染色体上的淀粉样前体蛋白（βAPP）基因，第14号染色体上的早老素（PS-1）基因，第1号染色体上的早老素（PS-2）基因和第19号染色体上的载脂蛋白E（ApoE）基因。其中βAPP基因、PS-1和PS-2基因与早发型家族性AD有关，每一早发型家族性AD病例至少有其中之一的异常；ApoE基因与迟发型家族性AD关系较为密切，与散发性AD亦有一定关系。

2.8 其他机制：雌激素减少、金属离子假说等

3 治疗

由于目前AD的病因及发病机制尚未完全阐明，针对目前的各种假说也提出了各种治疗方案，现分别介绍如下。其中胆碱酯酶抑制剂和美金刚已得到FDA的批准，临床效果也较其他为好。

3.1 胆碱能强化途径

3.1.1 Ach前体[16]Ach前体药物中较有意义的是盐酸乙酰L-肉碱（Levacecarnine hydrochloride，ALCAR），它具有神经保护作用和线粒体保护作用（线粒体代谢异常可导致神经损伤），能主动透过血脑屏障，转化为Ach，还有膜稳定作用，能提高神经生长因子水平。该药1986年已在意大利上市，在美国和欧洲进行的早老性痴呆II期试验表明该药品有效，但最近的研究表明其对早期AD病人的疗效不甚理想。

3.1.2 胆碱酯酶抑制剂 (ChEIs)[16-18]神经化学研究显示，在大脑皮质和海马中的突触含有Ach、谷氨酸、5-羟色胺(5-HT)等递质，在老年痴呆的早期，胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状，AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。突触功能异常或丧失是发生痴呆的决定性因素。胆碱能替代疗法主要是提高脑中Ach水平，恢复胆碱能神经传导，从而改善病人记忆、认知和行为能力，但不能使病人完全恢复，不能阻止该病的形成。ChEIs可阻滞突触中Ach的水解，提高对胆碱能(毒蕈碱和烟碱)受体的作用。目前，胆碱酯酶抑制剂是用于阿尔茨海默病治疗的一线药物，为轻、中度阿尔茨海默病患者的标准治疗药物。现在被美国食品药品监督管理局(FDA)批准使用的药物，包括他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。在我国还有石杉碱甲。

3.1.2.1 他克林（9-氨基四氢味丫啶） 是1993年第一个获美国FDA批准治疗AD的药物，是一种可逆性ChEI，可以延缓胆碱能神经元分泌的Ach降解而提高脑皮质内Ach的水平，临床试验表明大剂量应用他克林可以明显改善轻中度AD患者的认知功能，但肝功能异常、消化道副反应常见。尤其是引起转氨酶（ALT）水平升高，由于较多的患者不能耐受他克林治疗，因此有逐渐被其他胆碱酯酶抑制剂所取代的趋势。

3.1.2.2 多奈哌齐（安理申） FDA于1996年批准在美国首次上市，是目前全世界应用最广泛的ChEIs。开始剂量5 mg/d，4～6周后可加量至10 mg/d。该药的半衰期为70 h，每天只需给药1次，对老年或肾脏、肝脏有损害的病人也无须减少剂量，未显示肝毒性，主要为胆碱能作用，如恶心、腹泻、肌肉痉挛和乏力等。另有实验证明，多奈哌齐对中重度AD有效[19]。

3.1.2.3 利凡斯的明，即卡巴拉汀 是从由豆科植物毒扁豆种子中提取的一种生物碱。能选择性作用于中枢神经系统胆碱酯酶。起始剂量每次1.5 mg，每天2次，服药至少两周后，剂量可逐渐增加至3 mg，每天2次，最大剂量6 mg，每天2次。外周的毒副作用，限制了它的临床应用，本品对于日常生活认知行为和综合能力有显著疗效。

3.1.2.4 加兰他敏 从雪花莲属植物以及我国石蒜植物内分离得到的生物碱，是AchE的竞争性抑制药，对神经元中的AchE有高度选择性，推荐剂量30～60 mg/d，1个疗程至少8～10周，对AD病人的认知力、功能性及行为症状有明显改善。

3.1.2.5 石杉碱甲片(双益平、哈伯因) 为可逆性胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，临床上对AD的应用比较广泛。口服，每天2次，每次100～200 μg，一日剂量不能超过450 μg。

3.1.3 M1受体激动药[14]突触后M受体中主要是M1受体，不受胆碱能神经纤维退变的影响。M1受体激动药不仅使胆碱能系统活力基础水平提高，而且可促进APP的Aβ的非Aβ代谢，减少Aβ的产生，并可降低tau蛋白磷酸化程度，从而改善脑内胆碱能神经的退变，减轻AD症状，延缓病情发展。目前正在广泛研究的有占诺美林、他沙利定和AF系列化合物等。

3.1.4 Ach释放调节剂[16]促进Ach释放的药物主要分为M2受体拮抗剂、烟碱受体激动剂、促甲状腺激素释放激素类似物、组胺H3受体阻断剂等几类。

3.2 钙离子拮抗剂[10，17]

AD患者细胞内的Ca2+超载造成神经细胞损伤和凋亡，钙离子拮抗剂可以抑制Ca2+的超载，减轻血管的张力，预防血管痉挛。尼莫地平，双氢吡啶类第二代钙拮抗剂，是目前临床上用得最多的治疗AD的Ca2+拮抗剂。尼莫地平对中枢神经系统具有直接作用，易通过血脑屏障，主要分布在皮层和海马等参与学习和记忆有关的区域，并能与该区域的特异性受体结合，有抗抑郁、改善意识及记忆功能的作用，并可促进受伤神经的再生和感觉运动功能的恢复，对情感和社会行为等方面也有明显改善。在病理学方面，尼莫地平使脑老化过程中常见的纤维变性基膜变厚，淀粉样蛋白和脂质沉淀的发生率明显降低。

3.3 抗氧化性药物[10，17]

3.3.1 维生素E易被氧化，有清除自由基的作用，故在体内可保护其他易被氧化的物质 (如不饱和脂肪酸、维生素A)，减少过氧化脂质的生成。

3.3.2 褪黑激素（MT）是由哺乳动物和人脑松果体腺分泌的一种具有多种生物活性的吲哚类物质，作为一个内源性自由基清除药具有以下一些特点：①可清除·OH、H2O2、单线氧、NO、过氧化亚硝酸阴离子(ONOO－)等，还可通过基因调节，提高SOD和谷胱甘肽还原酶的活性。②能够有效地抵御大多数自由基生成药(氰化钾、乙醇等)，自由基生成过程(缺血－再灌注、过度运动)和大剂量化学致癌物黄樟醚以及电离辐射造成的DNA破坏及基因损伤等。AD病人血、脑脊液中MT水平明显低于正常老年人，且MT极易通过血脑屏障。

3.4 抗炎药物[17]

鉴于AD病人脑内老年斑周围有小胶质增生，为炎性免疫反应的改变，可能造成Aβ，该沉积及小胶质活动的产物可能具有神经毒性，引起神经细胞蜕变，出现痴呆的临床症状。因此主张应用非甾体类抗炎药物(NSAID)，如阿司匹林、吲哚美辛等。研究显示，随着非甾体抗炎药使用年限的增加，患AD的危险性降低，减缓进程，减轻认知症状的严重性。

3.5 他汀类[17]

最新的流行病学和药理学研究表明，他汀类药物对于AD具有潜在的治疗作用。AD和脂质的相关性研究提示高脂血症是AD发生的危险因素之一，胆固醇在AD的发生过程中起着重要作用。AD最主要的纤维特征就是细胞外存在大量呈纤状、相对分子质量为4 000的Aβ组成的老年斑，研究发现AD的神经化学和神经病理学改变与Aβ有密切关系，而Aβ的形成或消除可能受胆固醇调节。他汀类药物通过降低胆固醇水平，APP蛋白酶活性减弱，APP的转运及消除发生改变，Aβ40、Aβ42的合成和积累受到抑制，可能起到推迟AD的发生或延缓AD的进程。

3.6 脑代谢改善途径[16]

脑供血、脑摄取营养不足及脑老化现象是AD患者普遍存在的临床症状，因此改善脑代谢、增加脑部营养可以缓解症状。

3.6.1 吡咯烷类衍生物这类药物化学结构上均具有吡咯烷酮的结构，属GABA(γ-氨基丁酸)衍生物，但其实其药理上并不显示GABA样作用，而属于脑能量代谢改善药物，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，常常被称为促智药或认知促进剂。吡拉西坦系20世纪80年代开发的药物，随后相继研制了奥拉西坦，普拉西坦，阿尼西坦，左乙拉西坦，奈布西坦等系列药物。

3.6.2 脑血管扩张剂类这类药物主要是通过扩张脑毛细血管，增加脑供血，促进微循环来改善脑对能量和氧的利用，改善脑代谢，促进脑细胞恢复。麦角生物碱类药物中最早应用的是氢麦角，20余年前已由美国FDA认可用于痴呆治疗，以后又有尼麦角林，舒脑宁等类似制剂。还有都可喜、艾地苯醌、长春西汀以及临床上早已广泛使用的心脑血管扩张剂烟酸等。

3.7 雌激素[18]

女性AD患者明显多于男性。女性绝经后雌激素缺乏可能与AD发病有关。流行病学研究表明，雌激素可延缓或降低AD的发病，是AD的保护因素。但雌激素对AD的疗效目前还没有一致性的结论。

3.8 抗菌药物治疗[20]

相继发现一些抗菌药物例如四环素、利福平和两性霉素B等具有抗Aβ作用，具体机制尚不明确，体外实验表明此类药物可以干扰Aβ聚集。

3.9 天然药物[21-22]

银杏叶提取物（EGb），有效成分为黄酮，可提高脑缺氧的耐受性，增加大脑能量的代谢，清除自由基，减少脑水肿，有保护脑组织的作用，可使记忆力和认知力明显改善。EGb在德国已被批准用于痴呆的治疗。

3.10 神经营养因子[1]

3.1 0.1 脑活素为脑蛋白水解酶，可直接通过血脑屏障进入脑神经细胞，促使神经细胞蛋白质合成，使已损伤但未变性的神经细胞恢复功能；同时可加速葡萄糖通过血脑屏障的转运速度，改善脑能量供应，增加腺苷酸环化酶的活性，有利于脑细胞记忆功能的恢复。可改善血管性痴呆及老年性痴呆的记忆功能、情绪、疲劳等症状，耐受性较好，偶见过敏反应及轻度发热反应。

3.1 0.2 小牛血去蛋白提取物是从小牛血清中提取而得的，是一种大脑所特有的肽能神经营养药物，能以多种方式作用于中枢神经系统，调节和改善神经元的代谢，促进突触的形成，诱导神经元的分化，并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒性的损害，其神经营养活性可以延缓AD进程。

3.11 美金刚[23]谷氨酸盐是中枢神经系统内最丰富的兴奋性神经递质，可激活对钙离子高度通透的电压依赖型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，导致细胞内钙超载而损伤神经元。美金刚是一种低亲和力、非竞争性的NMDA受体低中度亲和力的非竞争性拮抗剂，能显著改善重度AD患者的临床症状，美国FDA在2003年11月批准其应用于中度至重度AD，与胆碱酯酶抑制剂相比，美金刚不仅对轻度痴呆有效，并且对重度痴呆同样有效，且美金刚可以和ChEIs合用以增强疗效。美金刚具有保护神经细胞免遭过量兴奋性氨基酸造成的毒性作用。

3.12 针对Aβ的治疗[23]

老年斑是AD的特征性病理变化，其核心成分是由Aβ在脑内沉积所致。减少Aβ的产生或者促进其降解是AD治疗的关键，这些已在动物实验得到证明。这方面的治疗措施大多处于动物实验阶段，部分已进入II期和III期临床。包括：①β分泌酶和γ分泌酶抑制剂；②Aβ聚集抑制剂和降解促进剂；③免疫治疗。

3.13 神经生长因子途径[16]

神经生长因子（NGF）是对神经元的存活、生长发育、分化、再生和功能维持起调控作用的分子。NGF对中枢胆碱能神经元有促进作用，外源性NGF可引起胆碱能神经元增生和延长存活时间。体内体外及初步的临床试验证实NGF有可能用于AD治疗。

3.14 基因治疗[24]

分子遗传学研究证实，一些相关基因如AP前体蛋白基因、PS-1基因、PS-2基因突变及ApoE4型基因与AD的发病有关。因此认为可利用克隆、基因重组技术将正常基因替代缺陷基因，达到根治基因缺陷的目的。但因技术复杂，目前尚在研究阶段。

3.15 行为症状的治疗及康复治疗

90%的痴呆病人表现一种或几种精神及其他伴随症状，如抑郁状态、睡眠障碍、焦虑及谵妄等，应予对症治疗[10]。

综上，根据AD的病因、发病机制和流行病学调查结果，目前存在多种治疗策略，但其中许多药物的疗效都有待于大量临床试验证实。虽然近几年在AD治疗方面取得了一些进展，但仍存在许多问题亟待解决。寻找出有效的治疗方案对于提高老年人生命质量及减轻国家及家庭的负担都有着重要意义。

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作者简介：任晓蕾，女，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：renxiaolei83@126.com