早产儿视网膜病变的研究进展

陕西省人民医院眼科(西安 710068) 石一宁 李 静 综述 石广礼 审校

1942年 Terry[1]报道的晶体后纤维增生症(Retrolental fibroplasia,RLF)引起学者们的注意,1984年 RLF被正式改称为早产儿视网膜病变(Retinopathy of prematurity,RO P)。随着世界范围内医疗水平和围产医学的不断进步,早产儿存活率,特别是低体重,甚至是极低体重儿的存活率增加,相应的RO P发生率也呈上升趋势。目前已成为世界儿童致盲的主要原因。早产儿视网膜病变属于增生性视网膜病变的一种,因其对儿童的视力可造成严重损害,现已成为眼科以及新生儿科学者研究的热点,同时也对其发病机制做了大量的相关研究,迄今尚未清楚。本文就 ROP的发病率、发病机制、诊断以及治疗的最新研究进展做一综述。

1 流行病学

RO P已成为西方国家儿童主要致盲病因之一,流行病学调查资料显示,欧美国家的早产儿中,ROP的发病率为10%～34%,其中英国 ROP的致盲率占到总发病人数的 3%,美国为13%,在墨西哥 ROP的致盲率更是高达 62%[2]。我国现尚无以人群为基础的 RO P的发病率流行病学资料,20世纪80年代,台湾地区统计 ROP的发病率为19.7%,20世纪 90年代初,大陆报道为 20.3%,黎晓新[3]教授曾统计北京地区 ROP的发病为17%。我省及西北地区尚缺 ROP发病率资料的统计与分析。

2 发病机制

2.1 经典学说 “相对缺氧”一直是被认为是 ROP发病的本质因素。 Owens等[4]在 1949年首次提出了高氧与 ROP发病有关。并且 Owens还第一次做出了“plus病变”的表述。人的视网膜在胚胎 16周前是无血管的。视网膜血管从孕16周开始生长,32周时血管达到鼻侧边缘,而颞侧缘则在生后 4周左右(即孕 40～ 44周)完成血管化。因此 ,早产儿其周边视网膜血管尚未发育,存在着血管未发育区域。这是早产儿视网膜病的发病基础。早产儿胎龄越小,视网膜血管发育越不成熟。此时如果暴露在高浓度氧环境中,高氧却促使早产儿未发育成熟的视网膜血管内皮细胞损伤,血管收缩、闭塞,视网膜组织相对缺氧,从而引起一系列血管生长因子大量分泌,促使新生血管大量生成,导致 ROP的形成[5]。Campbell[6]最早认为 ,低浓度吸氧是允许的,但高浓度的氧疗则会对 ROP的产生不利 ,这与现在的研究相符,即近年多数学者研究也表明[7],氧气浓度(FiO2)＞40%者 ROP的发病率明显增加。故吸氧时必须严格限制氧气的浓度,用最低的氧浓度使 血氧饱和度(SpO2)维持在 85%。并且吸氧时间越长,吸入氧浓度越高,动脉氧分压越高 RO P的发病率越高。同时,不同的吸氧方式的影响也有所不同。应用持续气道正压通气呼吸机(Continuous positive airway pressure,CPAP)或机械通气给氧者 RO P的发生率比头罩 /面罩吸氧者高 ,这可能是因为 CPAP或机械通气患儿病情重吸氧浓度较高的缘故。与缺氧有关的细胞因子:目前研究与缺氧学说有关的细胞因子主要有血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,V EGF),目前认为是启动新生血管形成所必需的最重要的物质,外国有学者[8]研究发现,高氧状态能使V EGF表达下降,正因为V EGF的表达下降,从而有潜在的防止血管增生的作用。但是回到正常氧浓度环境中,未血管化的视网膜相对缺氧,又导致了 VEGF大量产生,形成新生血管,甚至出血和渗出,最终形成 ROP。碱性成纤维细胞生长因子 (Basic fibroblast growth factor,bFGF),肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF),血小板衍生性生长因子(Plateletderived growth factor,PDGF)等。

2.2 相关因素 研究与 RO P相关的影响因素很多,但已公认的早产低体重仍是其发病的根本原因。胎龄越小,出生体重越低,ROP的发病率越高,病情越严重。研究显示[9,10]出生体重 ＜750g,1 000～ 1 250g的早产儿 ROP的发病率分别是 90.0%和 46.9%。胎龄≤27周、28～ 31周、≥32周的早产儿 ROP的发病率分别是 84.3%、55.3%、29.5%,且随着出生体重和胎龄的增加,ROP Ι期以上的发病率也逐步减少。其它如宫内窘迫、脑室内出血[11]、感染、血 pH、二氧化碳分压[12]也与 RO P的发生关系密切。

2.3 最新进展 目前研究发现重组人促红细胞生成素(rhEPO)与 ROP的发病关系密切,已可以成为独立的一个影响RO P发生的重要因素。早在1990年[13],临床上就开始应用重组促红细胞生成素来治疗早产儿贫血,所用剂量从200U/kg◦周到5 000U/kg◦周不等。并且在部分医疗机构已经成为减少新生儿期输血的方法之一。Watanabe等[14]2005年在研究糖尿病视网膜病变的时候就发现,rhEPO有着与VEGF一样具有促进血管生成的强大作用。Chen等[15]认为在 RO P形成的第一阶段,高氧的环境抑制了血管的生长,当高氧的因素解除,到第二阶段正常供氧的时候刺激大量的V EGF产生,并同时上调了EPO的释放,其再反作用于V EGF,使得新生血管的发生的进程大大增加和增多,促进了 ROP的形成。这一点也是动物实验[16]得到了证实。 Kevin等[17]学者做了从1994～ 2002年的 264例早产儿样本的回顾性研究,其中包括人口统计、临床特征、rhEPO使用情况、ROP的严重程度等等,结果发现,使用rhEPO的量与 ROP的严重程度正相关,使用 rhEPO的 ROP的发病率是未使用组的 4倍。

3 诊断及筛查标准

3.1 诊 断 根据 1984年建立了 ROP国际分期标准[18](International Classification of Retinopathy of Prematurity,ICRO P),包括分区、分期、“Plus”病 (即阈值前病变,阈值病变)。(1)按病变范围分为3区:1区:以视盘为中心,从视盘中心到黄斑中心凹距离的 2倍为半径画圆;2区:以视盘为中心 ,从视盘中心到鼻侧锯齿缘为半径画圆;3区:1、2区以外的部位。(2)按病变严重程度分为 5期:1期:分界线期;2期:嵴期;3期:嵴伴视网膜外血管纤维化增殖期;4期:部分视网膜剥离期;5期:全视网膜剥离期。 (3)“Plus”病指后极部视网膜血管扩张、迂曲。“阈值前病变”表示病变将迅速进展,要缩短复查间隔,密切观察病情,包括:Ⅱ区的 2期+ ,Ⅱ区的 3期,Ⅱ区的 3期+;“阈值病变”是必须治疗的病变,包括:Ⅰ区和Ⅱ区的3期+病变连续达 5个钟点,或累积达8个钟点。其中病变早期在视网膜的有血管区和无血管区之间出现分界线是 ROP临床特有体征,是早诊断,早治疗最佳的着手点。

3.2 筛查指征 (1)1984年 ROP国际分类法[18]:所有出生体重 ＜1 251g和 (或)胎龄 ＜32周早产儿均应接受筛查性眼科检查,每周1次,共4～ 6次,以后每 2周 1次 ,直至视网膜血管发育成熟。(2)2001年美国国家儿科学会和眼科学会制定的RO P筛查标准[19]:出生体重 ＜1 500g,胎龄 ＜28周的早产儿应接受筛查性眼科检查,选择性对临床全身情况不稳定的早产儿放宽到体重 1 500～ 2 000g。首次检查时间应在生后 4～ 6周,或矫正胎龄31周。检查由有足够经验和知识的眼科医生进行。(3)2004年黎晓新[3]等提出我国的 RO P筛查标准:入选:体重＜2 000g,胎龄 ＜32周;高危因素早产儿可以到 2 200g、胎龄 ＜34周。随诊时间:阈值前病变每周检查1次;血管仅发育到 1区时、无 ROP,1～ 2周检查 1次;2区不严重的病变每 2周检查 1次;2区无 Plus病时 ,2～ 3周检查 1次。终止检查的条件:视网膜血管化(鼻侧已达锯齿缘,颞侧距锯齿缘 1个视盘直径);矫正胎龄 45周,不曾有过阈值前病变;视网膜血管已发育到 3区,以往不曾有 2区的病变。

4 治 疗

目前尚无特效的治疗方法。临床上现有的治疗原则如下:(1)观察:1期、2期和 3期病变定期随诊。 3期的阈值前病变密切观察病情。(2)治疗:①对 3期的阈值病变 (Ⅰ区和Ⅱ区的 3期+病变连续达 5个钟点,或累积达 8个钟点):间接眼底镜下光凝或冷凝治疗。②4期和 5期病变:手术治疗仍是现在主要有效的治疗方法,主要包括巩膜环扎术,玻璃体切割术等。药物治疗辅助,主要为新生血管抑制剂,其机制包括抑制血管生长因子,抑制血管生长因子的活化,抑制活化信号在细胞内的传递,抑制内皮细胞和细胞外基质相互作用以及基因抑制剂等。另一类就是抗氧化剂,如维生素 E等。但药物的疗效和作用机制仍处于实验阶段,仍需进一步的临床和实验室观察。还有一大类就是基因治疗,正处于研究阶段,有望成为新型的治疗 RO P的有效方法。

5 结 语

综上所述,由于 ROP的致病因素众多,其发病机制尚不明确,目前还没有单一的预防手段,故而对高危病例的筛查尤为重要。ROP虽然表现是眼科的疾病,但与新生儿科和产科密切相关,因此,加强孕产妇保健工作,减少早产儿、低体重儿是预防该病的根本。在早产儿的救治过程中,应特别注意合理使用氧疗、严格掌握氧疗指征、控制用氧浓度和时间、规范操作技术,进行必要的监测以避免过量或过长时间给氧。通过人为控制或改变上述风险因素对降低 ROP发生率是十分重要的。建立完备有效的 RO P筛查制度,争取做到早诊断、早治疗是现阶段预防 ROP的发生和降低 RO P发病率的最有效的方法。尽早建立陕西省早产儿普查和高危早产儿筛查制度和规范化流程。

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