虫类中药抗肿瘤作用的研究进展

吴秋玲 ，卢宏达 ，郭继龙 ，孔庆志

（1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430064； 2.武汉中心医院，湖北 武汉430014； 3.山西中医学院，山西 太原030024）

虫类中药可以破血逐瘀、软坚散结，其药力竣猛，已被广泛应用于临床各种瘕积痞块和疑难杂症。中医认为其“以毒攻毒”，近年来研究发现，很多虫类中药有显著的抗癌抑癌作用，而且在攻克癌症方面不断取得进展。

1 虫类中药抗肿瘤作用

1.1 水 蛭

水蛭苦咸，微寒，有小毒，功效破血瘀、散结聚，通经脉，利水道。水蛭素具有软坚缩瘤、活血化瘀、通络解痉之功效，临床广泛用于治疗各种疑难杂症。实验研究表明，水蛭素为一种较强的抗凝素［1］，能显著降低血液黏度，中和凝血酶原，对抗ADP诱导的血栓形成，缓解动脉痉挛、扩张血管等。其高抗凝作用有利于抗癌药物进入组织杀伤肿瘤细胞［2］。水蛭素还可以控制精原细胞的分裂，体外试验证实对肿瘤细胞有抑制作用，如对小鼠肝癌有明显的抑制活性，临床对食道癌、肠癌、胃癌有较好的疗效，已显示出良好的应用前景。于瑞发等［3］研究发现复方水蛭素提取物对小鼠移植性肿瘤具有显著影响，使荷瘤小鼠低下的Th1类细胞因子增多，免疫力提高，使漂移失调的Th1/Th2类细胞达到平衡状态。刘京生等［4］用水蛭提取液灌胃荷瘤小鼠（L-1212），电镜观察肿瘤组织凋亡的形态学变化，以流式细胞仪观察细胞周期动力学变化和凋亡率，以MTT法检测NK细胞活性。实验结果表明，水蛭可通过诱导肿瘤细胞凋亡抑制荷瘤小鼠肿瘤生长，提高荷瘤小鼠的细胞免疫功能，并能显著延长荷瘤小鼠的存活时间。

1.2 全 蝎

全蝎，有攻毒散结、熄风镇痉、通络镇痛的功效。蝎毒为一种具有多种生物活性的蛋白和多肽混合物，全蝎的抗肿瘤药理作用主要依赖于蝎毒，其作用机制主要有以下几方面。①抑制肿瘤细胞生长和细胞毒作用：董伟华等［5］用不同浓度蝎毒多肽处理4种肿瘤细胞——人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60、人胃癌细胞株MGC-803、人肝癌细胞株SMMC-7721和人低分化鼻咽上皮癌细胞株CNE-2Z，结果不同浓度的蝎毒多肽均有显著的细胞生长抑制作用和细胞毒性。 卢娜等［6］报道蝎毒组分Ⅲ（SVC-Ⅲ）能抑制人头颈部鳞状细胞癌细胞株（AGZY-973）和人肝癌细胞的生长，抑制率分别为68.96%和64.36%。②诱导细胞凋亡：张月英等［7］发现在蝎毒多肽提取物的作用下，前列腺癌DU-145细胞出现显著的细胞凋亡征象，增殖指数降低，凋亡指数明显增高，AI/PI明显增高（P＜0.05）。蝎毒多肽处理DU-145细胞能显著提高凋亡相关基因bax的表达水平，使bcl-2/bax比值明显减小（P＜0.05）。 解霞等［8］报道蝎毒（3.0 μg/mL）联合多柔比星后增强了对人乳腺癌耐药MCF-7细胞的诱导凋亡作用。③调节及增强免疫功能：董伟华等［9］报道蝎毒多肽单独给药可明显提高小鼠白细胞数和小鼠NK细胞活性，与氟尿嘧啶组比较差异有统计学意义。杨志华等［10］研究蝎毒多肽对X线照射小鼠免疫功能的影响发现，加用蝎毒多肽的照射中药组，X线照射后外周血白细胞数、脾脏指数、胸腺指数均无明显下降，明显高于单纯照射组，表明蝎毒多肽对免疫器官有一定的保护作用；照射组CD4+、CD8+亚群百分率降低、CD4+/CD8+下降，与正常组比较差异有统计学意义，照射中药组CD4+、CD8+下降不多，与正常组比较差异无统计学意义。

1.3 地 龙

地龙，其抗肿瘤成分主要是蛋白成分，因为提取物复杂，带来其抗肿瘤作用机制的多样性。实验研究发现，其抗肿瘤作用机制主要有促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长、抗氧化、增强免疫力、改善血液高凝状态等［11］。有研究将蚯蚓粗提物用DEAE-SepharoseFF层析柱分离纯化得到3个蛋白峰 （QY-I、QY-Ⅱ、QY-Ⅲ），并分别对各组分行抗肿瘤研究，发现QY-I对H22腹水瘤具有显著的抑制作用，使荷瘤小鼠生命延长率达 65.4%［12］。 赵锐等［13］从赤子爱胜蚓中提取到一组活性蛋白质，发现其乙醇沉淀物中组分D2（8）肿瘤抑制作用及激酶活性最强；G-90不仅具有纤溶酶活性，同时具有抗氧化酶作用，其抑制肿瘤生长的作用可能来源于它的抗氧化作用［14］。谢江碧等［15-16］从赤子爱胜蚓中分离提取得到一组抗肿瘤活性蛋白成分，结果发现丝氨酸蛋白是其杀伤肿瘤细胞的必要成分。

1.4 蛇 毒

蛇毒已被广泛应用于临床治疗各种恶性肿瘤，蛇毒素主要含毒蛋白质和酶类物质，是由毒蛇中提取的有效抗癌成分，被证实对多种癌症有抑制活性。韦世秀［17］研究银镜蛇毒对人类小涎腺腺样囊性癌细胞在体外生长的抑制作用，发现眼镜蛇毒对其有明显的抑制作用，并且与浓度和作用时间呈正相关。孙晋民等［18］在研究蛇毒神经生长因子（NGF）时发现NGF对四种人肿瘤细胞（人白血病细胞株K562、人肺癌细胞株AGZY-83a、人胰癌细胞株JF305和人胃癌细胞株MG-80）有生长抑制和细胞毒性作用。吴国土等［19］报道舟山眼镜蛇毒细胞毒素-Ⅻ对人肝癌Bel-7404细胞和人早幼粒白血病HL-60细胞的生长有抑制作用。刘成军等［20］研究发现中华眼镜蛇毒对NACC细胞株有明显的抑制作用，作用于培养的NACC细胞48 h后，肿瘤细胞凋亡率为52.4%，而对照组的细胞凋亡率仅为5.7%。颜汝平等［21］观察了中华眼镜蛇毒膜毒素（MT-12）对膀胱癌细胞的作用，发现MT-12有显著诱导肿瘤细胞凋亡的作用。

1.5 斑 蝥

斑蝥的抗肿瘤作用表现为诱导细胞凋亡，其主要药理作用成分是斑蝥素和去甲斑蝥素。何太平等［22］发现斑蝥素对高转移卵巢细胞HO-8910PM的IC50为47.99 μmol/L，且使S期的细胞减少，可见明显的凋亡峰，荧光双染出现典型的凋亡形态学特征。黄学强等［23］发现10～40 mg/L剂量的去甲斑蝥素作用T淋巴细胞白血病细胞株6T-CEM细胞24 h及10 mg/L剂量的去甲斑蝥素作用6T-CEM细胞18 h可出现典型的细胞凋亡特征。戎熠等［24-25］用10 mg/L去甲斑蝥素处理体外培养的人乳腺癌细胞系MCF-7，12 h后细胞变形、脱落，且随着时间的延长，凋亡细胞百分比逐渐升高，考虑可能与细胞内活性氧以及钙离子浓度、线粒体膜电位有关。范跃祖等［26］通过MTT法、光电显微镜、流式细胞术研究了去甲斑蝥素对原发性胆囊癌GBC-SD细胞系增殖和凋亡的影响，研究结果表明，浓度为10μg/mL时，对GBC-SD细胞的生长有抑制作用，且随着药物浓度升高抑制作用逐渐增强，呈现剂量效应关系；实验还显示，去甲斑蝥素通过抑制人胆囊癌GBC-SD细胞增殖相关基因蛋白PCNA和Ki-67的表达而抑制人胆囊癌PCNA的细胞增殖［27］。去甲斑蝥素抑制GBC-SD细胞的侵袭和运动能力的机制可能与增加TIMP2表达、干扰GBC-SD细胞的MMP2分泌、维持MMP2/TIMP2动态平衡，减少ECM和BM降解破坏有一定关系［28］。临床实践和药理实验均表明，去甲斑蝥素对正常骨髓细胞没有抑制作用，却有很好的升白细胞的效果［29］。

1.6 壁 虎

刘菲等［30］研究了中药壁虎的抗肿瘤作用，对小鼠肿瘤组织进行细胞凋亡及VEGF、bFGF蛋白的测定。结果表明，壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生长，促进细胞凋亡，减少VEGF、bFGF蛋白的表达，说明其机制可能与促进细胞凋亡、抗肿瘤血管新生有关。

1.7 华蟾素

《中华大辞典》记载蟾蜍：“性味辛凉，有毒，能破癥结，行水湿，化毒、杀虫、定痛。”华蟾素是由中华大蟾蜍之阴干全皮经严格工艺提取而成。实验研究表明，华蟾素能抑制癌细胞，对动物移植性肿瘤抑制率为30.4%～63.7%，尤其对小鼠肝癌有明显的抑制作用，还具有短期稳定病灶、缩小病灶和改善症状的作用，以及明显的抗炎、消肿、升高白细胞、镇痛止血的作用［31］。

1.8 蜈蚣

蜈蚣可抑制人体肝癌细胞［31］，对胃癌细胞亦有效，伊红法对腹水瘤细胞有较明显的抑制作用。实验研究表明，蜈蚣对小鼠肉瘤、艾氏腹水癌、宫颈癌均有抑制活性。临床上蜈蚣多用于间叶组织与神经组织肿瘤，如脑肿瘤、骨肿瘤、软组织恶性肿瘤以及肿瘤骨转移等［31］。

1.9 穿山甲

穿山甲能增强机体免疫力、升高白细胞，对乳腺癌、白血病、淋巴瘤等都有很好疗效，其中所含穿山甲碱具有抗白血病及乳头状癌细胞活性的作用［31］。

2 结 语

总之，临床实验均证实虫类中药抗癌镇痛效果显著，与放疗化疗配合可以减毒增效，显示了广阔的应用前景。随着医学的不断进步以及对抗肿瘤中药研究的不断深入，虫类中药对肿瘤的作用及其机理研究将更加深入和细致，这无疑将为肿瘤患者带来福音。

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