侵袭性肺曲霉病19例

荣 令,李家树,温 燕,吴兴萍,周 新

(1.江西省九江市第一人民医院呼吸科,江西九江,332000;2.江苏省连云港市第一人民医院呼吸科,江苏连云港,222002;3.上海交通大学附属第一人民医院呼吸科,上海,200080)

曲霉在自然界中广泛分布,约20种曲霉能感染人类和动物,其中最常见的是烟曲霉。曲霉孢子在空气中传播,人吸入后曲霉可以在气道内定植、致敏、感染;在免疫缺陷患者,孢子能够出芽形成菌丝并侵入肺实质,导致以组织破坏和呼吸衰竭为特征的侵袭性肺曲霉病(IPA)。近年来IPA发病率呈上升趋势,已成为仅次于念珠菌病的主要肺部真菌感染性疾病[1-2]。本研究回顾了江苏省连云港市第一人民医院2007年6月～2009年12月期间确诊和临床诊断的IPA患者。

1 资料与方法

江苏省连云港市第一人民医院2007年6月～2009年12月间诊断为IPA的住院患者,并且符合欧洲癌症治疗研究组织/真菌病研究组(EORTC/MSG)及中国侵袭性肺部真菌感染工作组制定的标准[3],其中确诊5例,临床诊断14例。

记录患者的一般资料、宿主因素、全身或肺部的症状和体征、影像学检查、实验室检查结果以及治疗和转归情况。

按照Walsh等提出的标准,将患者首先区分为原发感染与继发感染,然后分别按照标准将疗效评价为完全应答(痊愈)、部分应答(有效)及无应答(无效)3个级别[4]。

2 结 果

19例患者中,男 15例,女4例,年龄17～82岁,其中12例年龄≥55岁,平均(56.4±19.8)岁。

19例IPA患者中,3例无宿主因素(其中1例有信鸽饲养史)。16例有宿主因素和(或)可能与IPA有关的基础疾病,其中1例为强直性脊柱炎,持续应用类固醇激素3周以上;9例有肺部基础疾病,其中慢性阻塞性肺疾病4例,支气管哮喘3例(其中1例合并间质性肺炎),左肺陈旧性结核伴肺毁损1例,矽肺1例;血液系统恶性肿瘤化疗后3例,其中2例出现中性粒细胞减少(外周血中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续>10 d,并与IPA发生相关;或进行性中性粒细胞减少);6例同时伴有或仅有可能与IPA有关的基础疾病,其中糖尿病5例(其中1例合并糖尿病肾病),慢性肾炎1例。

19例 IPA 患者中,发热15例,咳嗽、咳痰16例,咳痰多为白粘痰、黄痰,其中4例病程中出现棕红色痰,咯血7例,多为痰中带血,其中2例病程中出现大咯血,气喘10例,胸闷2例,肺部听诊湿口罗音3例,哮鸣音7例。

18例患者中14例有CT资料,其中2例出现新月征,2例出现空洞,7例出现多发结节状影,9例出现斑片状或片状密度增高影,1例仅表现为两肺纹理增多,1例表现为两肺大片絮状、团块状阴影,1例出现右肺膨胀不全。8例IPA患者有X线胸片资料,多表现为肺纹理增多、增粗、紊乱,斑片状或片状密度增高影,可见于单侧或双侧肺野,边界多不清,其中1例出现左肺不张。

19例IPA患者中,基础疾病为COPD的4例患者和3例有血液系统恶性肿瘤的患者病程中出现了>10 d的血小板减少(<100×109/L),其中前者中住院期间死亡3例,后者中住院期间无患者死亡,另1例基础疾病为矽肺的死亡患者则出现了血小板持续下降。19例患者中,乳酸脱氢酶(LDH)升高10例,血白蛋白减低者(<35 g/L)11例,血红蛋白(HB)减低(<120 g/L)者 14例。在9例合并有肺部基础疾病者中,基础疾病为COPD的4例患者LDH均增高,3例白蛋白减低,4例HB均减低;另外5例患者中,LDH升高1例,血白蛋白减低2例,HB减低1例。

19例IPA患者中,4例经肺组织病理学检查发现曲霉菌确诊,1例胸腔积液培养曲霉生长且痰培养获得同种曲霉确诊,14例连续2次痰培养曲霉菌阳性结合临床特征及影像学临床诊断。

5例未接受抗曲霉药物治疗,其中1例为左肺陈旧性结核伴肺毁损行左肺切除术后治愈,1例死亡,死前发生大咯血,3例拒绝接受抗曲霉药物治疗自动出院。14例接受了抗曲霉药物治疗,3例仅接受两性霉素B治疗的患者1例部分应答,2例死亡,其中1例死前发生大咯血;2例接受了两性霉素B序贯伊曲康唑口服液治疗,1例完全应答,1例部分应答;1例两性霉素B不耐受后,行伊曲康唑注射液和伊曲康唑口服液序贯治疗,部分应答;1例仅接受卡泊芬净治疗者死亡;2例仅接受了伊曲康唑口服液治疗,均为部分应答;3例接受了卡泊芬净序贯伊曲康唑口服液治疗,1例完全应答,1例部分应答,1例死亡;1例伏立康唑针与伏立康唑片序贯治疗,完全应答;1例接受了两性霉素B和伏立康唑片序贯治疗,部分应答。19例患者住院期间死亡5例(26.3%),其中2例死前发生大咯血。

药物不良反应:1例使用两性霉素B过程中反复出现低血钾,1例使用小剂量两性霉素B后出现心慌气急而停止使用。

3 讨 论

虽然早期诊断和早期治疗能够改善 IPA的预后,但目前IPA早期诊断依然十分困难,病死率很高。IPA常见的临床症状如发热、咳嗽、咳痰、气喘等变化多样,不具有特异性。通过胸腔镜或开胸肺活检获取的肺组织进行检查得到的组织病理学诊断依然是诊断IPA的“金标准”。组织病理学诊断还可以排除恶性肿瘤或非真菌感染性疾病等。在对IPA进行诊断检查的时候,对诸如痰、支气管肺泡灌洗液(BALF)或肺组织送培养与进行组织病理检查同样重要。这是因为其它种类的真菌也能导致与曲霉类似的组织学表现,如接合菌、足放线菌、假性阿利什利菌以及镰孢菌等。此外,多种曲霉能够引起IPA,虽然烟曲霉是最常见的 IPA致病菌,但在癌症患者中诸如黑曲霉、土曲霉及黄曲霉感染的报道正在增多。其中有些种类(如土曲霉和构巢曲霉)对两性霉素B耐药[5]。对伴有严重粒细胞缺乏、血小板减少、凝血功能障碍等情况的患者进行有创检查需要十分慎重。在痰标本中分离到曲霉属的意义取决于宿主的免疫状态。在免疫功能正常的患者中,往往意味着定植,但应当考虑适当的诊断方式以排除IPA。但在免疫缺陷的患者中,自痰中分离到曲霉高度预示侵袭性疾病。然而,痰标本阴性不能排除IPA[6-7]。纤支镜检查并进行支气管肺泡灌洗通常有助于IPA的诊断,特别对于弥漫性肺部受累的患者来说更是如此。在不同的研究中,自BALF和痰标本得到的结果各异,部分患者可出现痰培养阳性而BALF培养阴性或者相反。有研究发现非中性粒细胞减少症的患者较中性粒细胞减少症的患者BALF真菌学检查敏感性高(P<0.05)[8]。除了对标本进行真菌染色和培养,检测BALF中的曲霉抗原也可能有用,同时还可以排除其它种类的感染。经支气管组织活检对IPA诊断并无太大助益,同时还增加出血风险,因此很少进行。在经确认的IPA患者中血培养很少阳性[9]。血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)、(1 3)-β-葡聚糖检测(G 试验)及曲霉DNA 检测也有助于对IPA获得早期诊断。

在IPA的早期阶段X线胸片表现不具特异性,对诊断帮助不大。胸腔积液并不常见。因CT能比X线胸片更敏感地显示病变范围和病灶数量,对可疑患者宜早行CT特别是高分辨率CT检查。典型的胸部CT表现包括多发性结节和晕轮征,然而晕轮征和空气新月征这两个表现既不敏感也不是IPA特有,晕轮征也可以见于转移灶、支气管肺泡癌、梗阻性细支气管炎、机化性肺炎、嗜酸细胞性肺炎或其它真菌感染;而空气新月征在细菌性肺炎中也常常出现[10-11]。本组病例中有2例死亡前发生大咯血。在对45名患者进行的一项回顾性研究发现[12],早期HRCT表现(结节、实变、支气管周围浸润)均不能预测患者结局或肺出血的发生。然而,肺出血往往出现于大的结节空洞化或是周边靠近大的肺血管。

IPA往往病情危重,进展迅速,因此对于治疗时机的把握甚为重要。原发IPA患者起病较缓,进展较慢,可以等到取得一定真菌学证据再针对性地治疗,基本能够等到确诊或者临床诊断再进行治疗;继发IPA患者根据情况,如果患者持续免疫功能低下,则起病凶险,进展迅速,需要进行经验性抗真菌治疗[13]。目前国内常用于抗曲霉治疗的药物包括两性霉素B(包括脂质体两性霉素B等含脂制剂)、伊曲康唑、伏立康唑及卡泊芬净等。本组14例接受抗曲霉治疗的患者完全应答4例(28.6%),部分应答 6例(42.9%),住院期间死亡4例(28.6%)。外科切除在IPA患者的治疗中作用有限,但以下情况应予考虑:大咯血,肺损害靠近大血管或心包,或对持续免疫抑制的患者肺部残留的局限病灶进行切除,或将会接受免疫抑制治疗的患者。在这些情况下,外科干预(加上抗真菌治疗)相对安全有效[14-15]。本组患者中1例为左肺陈旧性结核伴肺毁损行左肺切除术后治愈。应用集落刺激因子或干扰素-γ可以减轻免疫抑制程度,也可作为辅助疗法用于IPA的抗真菌治疗。另外几种细胞因子例如白介素(IL)-12、IL-15、IL-18及趋化因子等有望成为侵袭性真菌感染的辅助治疗药物。

本组19例IPA患者中,基础疾病为COPD的4例患者和3例有血液系统恶性肿瘤的患者病程中出现了>10 d的血小板减少(<100×109/L),其中前者中住院期间死亡3例,后者中住院期间无患者死亡,另1例基础疾病为矽肺的死亡患者则出现了血小板持续下降。Perkhofer等的研究表明,人血小板能够减低曲霉的致病力[16]。Christin等的研究表明,人血小板能够破坏曲霉菌丝并能够辅助中性粒细胞对曲霉的杀灭作用[17]。荣令等在IPA小鼠模型中的研究发现,IPA小鼠可出现凝血功能紊乱,血小板减低及循环衰竭[18]。19例患者中,乳酸脱氢酶(LDH)升高10例,血白蛋白减低者11例,血红蛋白(HB)减低者14例。这些变化可能与大多数IPA患者感染严重,营养状况不良及消耗增加有关。

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