姜黄素与化疗药物联合抗癌作用的研究进展

曾 山综述 姚运红审核

姜黄素 (curcumin) ，是从姜黄 (Curcuma longa Linn) 根茎中提取的1种植物多酚，为橙黄色结晶粉末，其分子式为C21H20O6，相对分子质量 368137 ，熔点 183℃,1815年从姜黄中提取出来，1870年提纯出结晶体。姜黄素至少存在2个互变结构形式——酮和烯醇，其烯醇形式具有更加稳定的性状[1]，它的2个邻甲基化的酚和1个二酮功能基团与其多种生物活性高度相关。姜黄素易于提取,不溶于水,可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等溶剂。

姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗突变等药理作用。1985年Kuttan等[2]首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性,此后人们对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究，证实姜黄素可作为抗突变剂及抗癌剂。美国国立肿瘤所已将其列为第三代癌化学预防药[3]。另外姜黄素具有毒性小，价格低、可用于肿瘤预防、增加肿瘤细胞化疗敏感性、逆转耐药及减毒的特性。目前绝大多数化疗药物都存在毒性和耐药性。那么有逆转耐药及减毒的特性的姜黄素与它们联合作用会产生怎样的效果呢？本文就目前姜黄素联合化疗药物的作用进行综述。

1 细胞周期非特异性化疗药物

目前临床上使用的化疗药分为细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物。细胞周期非特异性药物是指对处于细胞增殖周期中的各期(G1、S、G2、M)或是休止期的细胞均具有杀灭作用的药物。它们大多能与细胞中的DNA结合，阻断其复制，包括传统分类中的多数烷化剂及抗癌抗生素，例如顺铂、阿霉素、环磷酰胺等。

1.1 姜黄素与顺铂

顺铂(Cisplatin，CDDP) 1965年由美国科学家B.Rosenborg等首次发现的第1个具有抗癌活性的金属配合物，属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构。在美国和加拿大推荐的癌症治疗药物中,CDDP被推荐为头颈部癌、睾丸癌、胰腺癌和卵巢癌等18种癌症的首选一线化疗药物[4]，主要的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、肾脏毒性、神经毒性等。

陈干涛等[5]体外实验发现姜黄素和CDDP对胰腺癌细胞Panc-1有剂量依赖性的抑制增殖作用，作用48 h姜黄素、CDDP的半数抑制率(IC50)值分别为(20.05±1.32)μmol/L、(0.89±0.31) mg/L。中效原理分析显示,两药在联合应用时为协同效应，在相同的抑制效应下可降低姜黄素和明显降低CDDP的使用量。姜黄素可以促进Panc-1对CDDP的敏感性,降低其有效治疗浓度。谌科等[6]证实姜黄素能显著抑制雄激素非依赖性前列腺癌细胞PC3的体外生长，呈时间与剂量依赖性，细胞周期主要阻滞于G2/M期，部分细胞出现凋亡形态学改变。顺铂和不同浓度姜黄素联合可显著抑制PC3细胞增殖。姜黄素和顺铂在一定程度上均可诱导PC3细胞凋亡,2种药物联用后，诱导细胞凋亡作用增强。姜黄素可与顺铂协同抑制人前列腺癌细胞株PC3的增殖。Chan等[7]通过细胞学实验,发现姜黄素与顺铂合用可增加顺铂对卵巢癌细胞 CAOV3及SKOV3的敏感性，同时发现其机制与减少白细胞介素-6(IL-6)分泌有关。Monica等[8]体外实验发现，姜黄素与顺铂有协同抑制肝癌细胞增殖的作用，其机制可能是两者在增加肝癌细胞凋亡率和capase-3活性上也有一定的协同作用。 另外，李昱辰等[9]动物实验证实，低剂量姜黄素预处理可减轻CDDP引起的肾脏系数升高及尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)水平上升，能抑制CDDP引起的丙二醛(MDA)形成增高，并能提升CDDP引起的谷胱甘肽(GSH)含量和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力下降。其机制可能与其抗氧化作用和清除自由基活性有密切关系。说明姜黄素可以降低顺铂的肾毒性。

综上所说，姜黄素与顺铂两者联合使用对多种肿瘤细胞有协同抑制增殖作用，其机制可能与两者在促进肿瘤细胞凋亡的信号途径上有协同作用有关。同时姜黄素还可提高顺铂的药效和降低其毒性作用。

1.2 姜黄素与阿霉素

阿霉素(adriamycin,doxorubicin,ADM)是1种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。它主要用于急性白血病和淋巴瘤的治疗[10]，对肝癌[11]、乳腺癌[12]、肺癌[13]、膀胱癌[14]等其他各种癌症也有一定疗效，多与其他抗癌药联合使用，具有强烈的细胞毒性作用。

王磊等[15]经细胞学实验，姜黄素(2～16)μmol/L，阿霉素(0.8～6.4)μmol/L同时给药对人白血病细胞株HL-60/ADR可产生单纯相加至增强的协同杀伤效果，对HL-60/ADR细胞周期的影响也有协同作用。序贯给药法中,先给姜黄素后给阿霉素结果为协同作用，先给阿霉素后给姜黄素结果为拮抗作用。林溪等[16]发现姜黄素(2.04～16.29)μmol/L，阿霉素(0.70～5.52)μmol/L同时给药对人红白血病细胞株K562及人肝癌细胞株Bel 7402细胞可产生单纯相加至增强的协同杀伤效果。序贯给药法中先给姜黄素后给阿霉素结果为协同作用，先给阿霉素后给姜黄素为拮抗作用。可见姜黄素与阿霉素同时给药可产生协同作用，而序贯联合用药仅产生单向协同作用。薛妍等[17]发现(2.5～5)mg/L的姜黄素和(0.125～0.5)mg/L的阿霉素联合应用，对人肝癌细胞株SMMC-7721具有协同抑制作用。姜黄素对阿霉素有化疗增效减毒作用。张慧珠等[18]在体外实验中，发现姜黄素(4.25～17.00)μmol/L与阿霉素合用,对人口腔上皮癌细胞KB及其多药耐药细胞KBv200可产生单纯相加至增强的协同杀伤效果。姜黄素对阿霉素蓄积的影响，在KBv200细胞显示增加，而在KB细胞则显示降低。其机制在KBv200细胞与增加细胞内阿霉素蓄积有关；在KB细胞可能与药效协同作用有关。但姜黄素对2种细胞的作用均与细胞膜流动性改变无关。另外，Venkatesan等[19]和 Mohamad等[20]经动物实验都证实姜黄素能够降低阿霉素的毒性作用。

从上可见姜黄素与阿霉素联用不仅可以具有协同抗癌作用，其协同抑制作用还与剂量和给药顺序有关。姜黄素还可以降低对阿霉素形成的细胞毒性作用。所以两者联合使用不仅能增加疗效，而且还减小毒性反应。

1.3 其他

肖晖等[21]经实验发现，姜黄素可增强环磷酰胺(CTX)对人淋巴瘤耐药细胞株HT/CTX细胞的毒性，其作用机制是通过抑制FA /BRCA信号传导途径。姜黄素与CTX协同作用时，姜黄素介导的FA /BRCA途径受抑制，姜黄素对耐药细胞株HT/CTX诱导凋亡作用增强，而单药作用则无此效应，也不伴有FA /BRCA途径受抑制。黄颖等[22]发现姜黄素和奥沙利铂单用均能抑制A549细胞的增殖，呈量-效关系,联用时作用相加。奥沙利铂单用能抑制A549细胞的体外侵袭能力和CD147蛋白的表达,与姜黄素联用时抑制作用更明显。

从上可见，姜黄素与多种细胞周期非特异性化疗药物联用在抗癌效应上具有协同作用，并有降低多种细胞周期非特异性化疗药物毒性效果和抗耐药效果。

2 细胞周期特异性化疗药物

细胞周期特异性药物指那些仅对恶性肿瘤细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药物，例如5-氟脲嘧啶(5-FU)和甲氨喋呤，通过干扰DNA的合成，对恶性肿瘤细胞的S期有特异性杀伤作用；紫杉醇(Taxol) 和长春新碱，则可特异地杀伤处于M期的细胞。

姜丽平等[23]和杜伯雨等[24]发现，姜黄素和5-FU 可明显抑制人结肠癌细胞株HT-29细胞的生长，并呈剂量依赖性，中位抑制浓度分别为(32±11) μmol/L和(1040±456) μmol/L，半数生长抑制率(IC50)分别为(15.9±1.96) μmol/L和(17.3±1.85) μmol/L。当两者联合应用时，在较高的作用水平可以定量地观察到对HT-29细胞的协同抑制作用。同时单独应用姜黄素以及联合应用姜黄素与5-FU均能使HT-29细胞在加药后24和48 h出现凋亡峰，但联合用药所诱导的细胞凋亡比例较单独应用姜黄素低。此外两种药物联合作用可以使COX-2的表达降低约75%。可见姜黄素与5-FU联合应用可协同抑制大肠癌细胞的增殖并协同抑制HT-29细胞内COX-2的表达。赵蓉等[25]发现不同浓度的姜黄素和5-FU合用对人白血病K562细胞的抑制率均大于两药相应浓度单独使用的抑制率，这表明两药合用对K562细胞体外杀伤有协同作用，尤其是5 μg/ml 姜黄素对5-FU可产生增强作用。姜黄素与5-Fu合用诱导凋亡的效果(q值)对两药呈剂量依赖性提高，但姜黄素10 μg/ml对5-Fu 20 μg/ml诱导细胞凋亡的协同作用已达峰值，5-FU浓度再提高，协同效果不再随之提高。

刘冠媛等[26]发现姜黄素可明显抑制卵巢癌细胞OC3细胞的生长，其半数生长抑制率(ID50)约为11.2 μmol/L。Giemsa染色显示紫杉醇、姜黄素或两者联合用药均可诱导细胞凋亡，联合用药后诱导细胞凋亡的作用增强。姜黄素能增加紫杉醇的细胞凋亡指数，并呈剂量依赖性。两者联合化疗有增效减毒作用。

从上可见，姜黄素与多种细胞周期特异性化疗药物联用对多种肿瘤细胞有协同抑制增殖作用，并能降低周期特异性化疗药物毒性。

综上所述，不管是细胞周期非特异性化疗药物还是细胞周期特异性化疗药物与姜黄素联合使用，都具有协同抑制多种癌细胞生长的作用，其协同作用的机制还待进一步研究探讨。同时姜黄素还可以降低多种化疗药物的毒性作用，增强化疗药物对耐药癌细胞的治疗作用。由此可见姜黄素与传统化疗药物的联合使用，不仅可以增强传统化疗药物的抗癌效应，而且可以降低不良反应和耐药的发生率。姜黄素与化疗药物的联合应用有可能解决临床上化疗长期使用毒性大而产生耐药性的难题，但实际的应用还需要大量的临床实验来证实。

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