卡培他滨联合放疗对直肠癌的疗效评价

朱 亮 何 翰

目前在我国直肠癌是发病率呈上升趋势的常见恶性肿瘤，其治疗效果常不能令人满意。直肠癌术前新辅助放、化疗可以使肿瘤消退、降期，从而提高手术切除率[1]和保肛手术成功率[2,3]，同时也可以提高局部肿瘤控制率和延长患者病存活期[4～6]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

84例均为我院2006年10月～2008年12月收治的局部进展期(T3/T4期)低位直肠癌(距肛缘≤9 cm)患者,身体状况(PS)评分≤2。全部病例经、盆腔CT或MRI、纤维结肠镜检查、活组织切片检查确诊为腺癌，临床分期为T3或T4期。经腹部B超、CT以及胸部X线摄片检查确认无肝、肺等远处器官转移。入组病例年龄24～75岁，男性61例，女性23例。T3期34例，T4期50例。病例均可以耐受放、化疗。术前放化疗均经患者同意并签注知情同意书。

1.2 治疗方法

化疗：口服卡培他滨1250 mg/m2，2次/日，每天早晚2次于饭后半小时用水吞服。连用2周，休息1周。3周为1个疗程，总服药2个疗程。放射治疗：口服卡培他滨同时开始体外放疗，患者取俯卧位，采用15-MVX线三野楔形照射(一前两侧)技术，靶区按ICRU62号报告勾画，一般避免肛门括约肌受照或尽量少照，剂量为46～50 Gy/4～5W，每周治疗5天，2 Gy/天。治疗期间每周检测肝、肾功能等生化指标及相关肿瘤指标物，并记录大便次数及末梢神经感觉改变。如无3/4级不良反应出现则不中断治疗。放射治疗结束后休息3～4周决定是否手术治疗。手术治疗：按TME原则进行根治性切除术。

1.3 评定方法

疗效评判首先按WHO标准：CR，肿瘤完全消退，切除标本中已无肿瘤存在；PR：病情部分缓解，切除标本肿瘤体积较术前缩小>50%，病理检查显示肿瘤浸润深度变浅；SD：病情稳定，无变化，切除标本肿瘤体积缩小<25%，病理检查显示肿瘤浸润深度无改变；PD：病情进展、肿瘤增大，病理检查发现肿瘤浸润深度加深。为了更精确了解放、化疗对肿瘤的疗效，本组还参照DWORAK’S肿瘤消退分级(tumor regression grading，TRG)进行评定疗效：TRG0为肿瘤无消退，肿瘤细胞无变化；TRG1为肿瘤轻度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，但不超过肿瘤组织的25%；TRG2为中度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，纤维化比例占26%～50%；TRG3为肿瘤消退良好，纤维化细胞长出肿瘤外，比例在50%以上；TRG4为肿瘤完全消退，完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织。

2 结果

全部患者按计划完成放、化疗。术前复查时发现5例患者肿瘤临床完全消退(cCR)，占5.95%，未行手术治疗；其余79例患者均行根治性切除术(RO)，完成保肛手术75例，占直肠癌根治性切除术的94.94%，全组实际保肛率达95.24%(80/84)，无疾病进展者，无手术死亡者。放、化疗期间23例(27.38%)出现各种不良反应，包括手足综合症、肛门疼痛、肛周皮肤糜烂、白细胞减少、腹泻及恶心等，大多数为1～2级不良反应，其中有2例出现3级手足综合症反应，1例出现3度骨髓抑制，经对症处理均好转，3级不良反应发生率为3.57%，未见4级不良反应。

术前复查发现5例患者肿块消失，均经直肠指诊、肠镜、盆腔CT/MRI及活组织检查等确认。术后标本有13例未发现肿瘤细胞，确认为肿瘤完全消退(pCR)，本组肿瘤消退共18例，占21.43%。

按WHO评价标准：CR 18例，PR 41例，SD 25例，PD 0例。根据DWORAK'S肿瘤消退分级(TRG)评价：TRG0 3例，TRG1 12例，TRG2 8例，TRG3 43例，TRG4 18例，肿瘤降期应为TRG4+TRG3+TRG2，本组肿瘤降期共69例占82.14%。病例全部获得随访且具有影像学资料，随访时间为5～25个月，中位随访时间为14个月。局部复发1例(1.19%),肺转移1例，肝转移2例，远处转移率为3.57%，总复发率为4.76%，1年无病生存率(DFS)为86.74%，1年总生存率(OS)为98.51%。

3 讨论

新辅助放、化疗与直肠TME手术联合对局部进展期低位直肠癌的疗效究竟如何？就国内外各家报道而言，TME的局部复发率在10%以下,5年生存率在70%以上[7～10]，各家结果的差异与各组病例的病期是密切相关的。众所周知，在影响预后的诸多因素中，病期永远是一个决定性因素，即使在TME手术操作原则下依然摆脱不了病期的影响。有资料显示，Dukes’B期的局部复发率为2.3%，Dukes’C期为12.5%，Dukes’D期为53.9%[11]，显然病期的早晚对局部复发具有决定性作用。鉴于直肠癌起病隐匿，又缺乏特异症状，多数患者一旦发现已非早期，这就是局部复发率和5年生存率难以改善的关键所在。德国CAO/ARO/AIO 94研究肯定了包括疗效、不良反应和保肛成功率等多方面术前放化疗优于术后放化疗，因而当前在欧洲和美国术前放化疗已成为进展期直肠癌的标准治疗[12]。临床研究表明,术前放、化疗能够降低局部进展期直肠癌的临床分期，部分肿瘤获得完全缓解。单独应用放疗，效果不甚明显，因此，术前放疗不宜作为标准治疗方案。1998年NIH(美国国家健康研究所)对原发性直肠癌的治疗方案做了进一步的调整[13]，对于T3和T4NxM0病例，建议采取术前放、化疗。

近年来的临床实践证实，对局部晚期直肠癌采取术前放化疗方案，可提高疗效，降低肿瘤的临床分期，利于手术切除，提高保肛率。Valen tini等[14]对40例局部晚期直肠癌采取术前放化疗方案,CR23例,临床分期下降率为23%,保肛率为74%。Chari等[15]报道的结果更是令人欣慰经术前放化疗后，CR率为51%,术后证实病理CR率为27%。本研究入组病例共84例，经术前放、化疗，5例患者肿瘤临床完全消退，肿瘤完全消退率(CR)达21.43%，未见疾病进展(PD)。按DWORAK，S肿瘤消退分级(TRG)，病理有效率或降期(TRG2+3+4)为82.14%。郁宝铭等[16]报道了相似的数据。本组随访1年无病生存率(DFS)为86.74%，1年总生存率(OS)为98.51%，数据稍偏高，可能与入组病例数较少及随访时间较短有关。

盆腔放疗结合以5-Fu为主的全身化疗被广泛应用于临床，利用两者间协同作用以提高疗效，降低肿瘤的临床分期，提高保肛率[14，17～19]。5-Fu具有放射增敏作用，最近的体内外实验也证实了这一点。卡培他滨为新一代氟尿嘧啶类药物，口服后在肠道完全吸收，生物利用度高，其本身无细胞毒性，通过体内三步酶链反应最后将胸苷磷酸化酶代谢(TP)产生5-Fu,而瘤体内TP浓度明显高于正常组织，结直肠癌中的比例可比正常组织高6倍左右因此达到选择性杀伤癌细胞的目的。卡培他滨应用的不良反应主要有消化道反应、骨髓抑制、手足综合症、外周神经毒性、及粘膜炎等，但反应一般很轻，大多为Ⅰ～Ⅱ度，且为可逆性，给予对症治疗基本都能缓解。卡培他滨以其口服给药、使用方便、疗效肯定、耐受性好等特点已被广泛应用于直结肠癌临床。本组患者口服卡培他滨联合放疗用于直肠癌术前治疗，取得了可以肯定的疗效。

本组患者均能完成治疗计划，有1例出现3级造血系统毒性，2例出现3级手足综合症，未发生Ⅲ～Ⅳ度胃肠道及皮肤不良反应。Valentini等[18]和Janjan等[19]报道很少出现Ⅳ度毒性反应，Ⅲ度血液毒性反应在10 %以下，胃肠道反应发生率<30 %，以Ⅰ、Ⅱ度为主。本组患者由于手术与术前治疗有足够的间隔时间，术后并发症未见明显增高，与文献报道的一致。

肿瘤降期( downstaging )和肿瘤缩小(downsizing)是新辅助放化疗取得突出疗效的基础，对于新辅助放化疗的疗效已有大量临床资料予以证明，归纳起来具有以下几大疗效:①可使大量原先不能手术切除的肿瘤转变为可以切除；②约有13%～20%的病例在病理上可达到肿瘤完全消退(pCR)，显然这是提高无病生存的基础，是与改善术后生存率相关的；③可使许多原先术前判断需行腹会阴切除术的病例最终完成保留括约肌功能的手术；④局部复发率有进一步的下降；⑤术前放化疗在产生上述疗效的同时，与单纯术前放疗或术后放化疗相比并未增加其他不良反应,甚至更轻[12]。

我们体会，术前口服卡培他滨联合放疗，疗效确切，服药方便，安全可靠，未增加手术并发症。临床应用时，放射剂量应掌握在45～50 Gy左右，术前辅助治疗与手术间隔以4周左右为佳。通过治疗能够达到部分肿瘤的病理完全缓解，缩小原发瘤，减少局部淋巴结转移率，从而达到降低肿瘤分期、提高手术疗效的目的。

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