Visfatin与 2型糖尿病及其血管并发症的研究进展

韩瑞红

研究表明，脂肪组织不仅是人体能量储存场所，而且是活跃的内分泌器官，它产生和分泌多种生物活性物质包括瘦素、抵抗素、脂联素、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、TNF-α等，这些激素通过多种途径参与胰岛素抵抗和慢性炎症的病理过程。Visfatin(内脂素)是一种由内脏组织高度表达的脂肪细胞因子，具有类胰岛素降血糖和促进脂肪因子分化的作用，与多种临床疾病密切相关。

1 Visfatin的生物学特征

2005年Fukuhara等[1]利用聚合酶链反应方法对人体皮下脂肪和内脏脂肪的 8 800个 cDNA的 PCR产物进行筛选，发现了一个在内脏脂肪特异性高表达的mRNA。Visfatin基因的转录表现为 24h节律性，转录水平在ZT(zeitgebertime)12点为峰值，在 ZT24点降至低谷[2]。Visfatin的表达还受药物、激素和细胞因子的影响。研究显示，Visfatin和胰岛素对胰岛素受体具有大致相同的亲和力，且结合的平衡解离常数也相似，但二者结合的位点却不同[1]。胰岛素和 Visfatin的另一个不同之处在于空腹状态下血清Visfatin只占胰岛素水平的 10%，而在进食后浓度只有胰岛素水平的3%。

2 Visfatin与 2型糖尿病(T2DM)

Chen等[3]以 61例 T2DM患者和 59例性别和年龄相匹配的非糖尿病患者作为研究对象，发现 T2DM患者血浆 Visfatin浓度较非糖尿病患者有所增加，分别为(32±32)mg/L和(16±17)mg/L(p=0.002)，相关分析表明 Visfatin水平是 T2DM的独立相关因素，推测Visfatin可能在 T2DM的发病过程中起一定作用。在上述研究中糖尿病患者均已接受了降糖药物治疗，因此不能完全除外药物可能影响患者机体的胰岛细胞功能及Visfatin水平。Dogru等[4]研究新诊断和未经治疗的T2DM和IGT患者血浆 Visfatin水平，结果显示糖尿病组 Visfatin水平较对照组升高，T2DM组和 IGT组及IGT组和健康对照组Visfatin水平差异无统计学意义(P＞0.05)，且与体重指数(BMI)、血压(BP)、脂联素、胰岛素、C-反应蛋白(CRP)、葡萄糖、胰岛素抵抗指数不相关。新近研究结果与上述结果不一致。王欣等[5]研究 T2DM、糖耐量减低(IGT)、糖耐量正常(NGT)各 30例发现:NGT、糖耐量 3组 Visfatin水平逐渐升高，且之间差异有统计学意义(P＜0.05)，提示在 T2DM、IGT阶段可能均存在Visfatin受体或受体后信号传导异常，通过负反馈调节使 Visfatin分泌增多，血浆Visfatin水平的升高可能与 β细胞功能的恶化有关。Bottcher等[6]研究认为基因多态性可能会影响皮下、腹腔中 Visfatin mRNA表达水平及体内代谢平衡，但这些单核苷酸多态性现象在肥胖、T2DM等疾病的发生、发展中作用不大。而祝尔建等[7]研究发现 Visfatin启动子区-3186位点单核苷酸多态性表现出三种基因型，CT型频率最高，TT型次之，CC型最少，T2DM组的 CC基因型的BMI平均只比 TT基因型高(F=4.939，P＜0.05)，因而认为 Visfatin的变异影响了 T2DM患者的体脂代谢及分布，这与肥胖常并发 T2DM的机制吻合，进而推测 Visfatin启动子区-3186位点的变异很可能参与了 T2DM的发病。T2DM患者多存在肥胖和胰岛素抵抗。Fukuhara等[1]研究血浆 Visfatin水平和肥胖程度的关系发现血浆Visfatin水平与内脏脂肪含量呈正相关，与皮下组织含量关系不大。杨媚等[8]发现 Visfatin水平与腰臀比明显正相关，也提示 Visfatin与内脏脂肪关系密切。有报导 T2DM组 Visfatin水平高于 NGT组，但校正了BMI、腰围后这种联系消失，而校正了年龄、性别、血糖后，Visfatin水平与肥胖明显相关(OR=1.06，P=0.033)，进而推断 T2DM患者Visfatin水平升高，而这种结果可能源于肥胖[9]。而 Garcia-Fuentes等[10]观察 53例严重肥胖及 28例健康对照着血浆 Visfatin水平发现，严重肥胖组 Visfatin水平明显高于对照组，伴有IFG、DM的肥胖者Visfatin水平升高更显著，而糖耐量正常的肥胖者 Visfatin水平与对照者相似，与上述结论相悖。Hallschmid等[11]研究 Visfatin与肥胖症的关系发现，随着 BMI、体脂含量的升高，血浆 Visfatin水平升高，而脑脊液Visfatin水平则随着血浆 Visfatin的浓度、BMI、体脂含量的升高及胰岛素抵抗(IR)而下降。体脂是与惟一与脑脊液 Visfatin相关的因子。推测肥胖者 Visfatin通过血脑屏障的转运功能受损，中枢神经的Visfatin缺乏或抵抗可能与肥胖的病理机制有关。肥胖与 IR关系紧密，而 Visfatin与 IR的关系众说纷纭。Fukuhara等[1]将编码Visfatin基因的腺病毒载体转染到肥胖的T2DM小鼠体内，使Visfatin水平升高，观察到 Visfatin可以降低葡萄糖和胰岛素，因而推测 Visfaitn可能增加机体胰岛素的敏感性，而Bemdt等[12]用葡萄糖钳夹试验检测 61例T2DM和 59例健康者的胰岛素敏感性发现血浆 Visfatin水平与机体的IR并无关联。

3 Visfatin与 T2DM的并发症

(1)Visfatin与心血管疾病有学者研究发现冠状动脉不稳定粥样硬化患者的颈动脉斑块中 Visfatin转录水平明显增加；免疫组化显示，Visfatin集中于富含脂质的巨噬细胞中；对源自急性心肌梗死患者斑块破裂区的组织进行免疫组化染色发现，Visfatin强染色效应也出现在富含脂质的区域，因而认为 Visfatin和不稳定斑块损害之间的关系同样存在于冠心病患者中[13]。Liu等的研究证实了这一推论。Liu等[14]将 253例患者经冠脉造影后分为 3组:102例稳定性心绞痛患者、100例急性冠脉综合症患者(ACS)、51例健康对照组，测定三组的 Visfatin水平，发现稳定性心绞痛及 ACS组 Visfatin水平明显高于对照组，经多元回归分析后显示Visfatin与 ACS的关系更紧密，却独立于其它已知的冠心病危险因素。吴爱兵等[15]研究血浆Visfatin与T2DM颈动脉粥样硬化的关系发现血浆Visfatin水平升高主要受代谢综合征构成成份累积的影响而 logistic回归显示血浆 Visfatin水平作为独立因素影响颈动脉粥样硬化，揭示Visfatin可能与 T2DM颈动脉粥样硬化的发生发展相关。用PNF-KappaB-luc质粒转染人内皮细胞，发现 Visfatin明显增加NF-KappaB的转录活性，NF-KappaB抑制剂明显抑制 Visfatin诱导的基质金属酶-2/9mRNA表达及明胶分解活性，提示在肥胖、T2DM的血管炎症的病理机制中 Visfatin起着重要作用[16]。(2)Visfatin与糖尿病肾病有学者观察 189名肾功能损害不同的慢性肾脏疾病(CKD)患者，发现 CKD5期患者 Visfatin水平比 CKD3-4期患者高，Visfatin水平与 GFR负相关，而相同 CKD分期的糖尿病患者与非糖尿病患者 Visfatin水平无明显差异[17]。而江彤等[18]研究 15例单纯糖尿病、45例糖尿病肾病患者及 15例健康对照者发现糖尿病肾病组及单纯糖尿病组空腹血浆 Visfatin水平显著高于健康对照组，糖尿病肾病组Visfatin水平明显高于单纯糖尿病组，多元线性回归分析表明血浆Visfatin水平与UAER正相关，提示血浆 Visfatin可能与糖尿病肾病发生发展密切相关。孵育肾小球膜细胞，发现该细胞也可合成 Visfatin，高葡萄糖刺激后 Visfatin合成明显升高，而血管紧张素Ⅱ刺激后无变化。予以 Visfatin处理后葡萄糖的摄取增加，峰值在处理后 20分钟且呈剂量依赖性。胰岛素受体阻断剂能抑制 Visfatin阶段的葡萄糖摄取[19]，Visfatin处理后可增加细胞内 Visfatin水平，用特异性烟酰胺磷酸核糖转化酶抑制剂FK 866处理后能显著抑制 Visfatin诱导的 NAD的合成和葡萄糖的摄取。在分离的细胞膜中Visfatin处理后可增加GluT-1蛋白的表达，用细胞松弛剂 B预处理后可完全抑制 Visfatin诱导的葡萄糖摄取及 PAI-1、Ⅰ型胶原的上调，提示 Visfatin在糖尿病肾病发病机制中起着重要作用。

4 Visfatin的影响因素

(1)TZDS:TZDS可以促进游离脂肪酸流入组织内以利于其降解，还可以改善 T2DM及胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。Takebayashi等[20]发现，无论糖尿病组还是健康对照组，口服吡格列酮 30 mg，1次/d，12周后，Visfatin水平均无明显改变，说明Visfatin不是 TZDS的 靶目标。但也有学者持相反意见。Haider等[21]体外用罗格列酮孵育脂肪因子，测定 Visfatin水平，发现罗格列酮能增加 Visfatin浓度。(2)二甲双胍:二甲双胍能降低体重，改善胰岛素敏感性，Erdem等[22]予 42名新诊断 T2DM患者服用二甲双胍(1 000～2 000 mg/d)治疗 12周，发现患者体重指数、血糖、血脂均有改善，但Visfatin水平无明显改变。(3)ACEI和ARB:有人分别用赖诺普利、缬沙坦、替米沙坦孵育骨骼肌细胞，发现赖诺普利孵育后 Visfatin水平升高1.6倍，用缬沙坦、替米沙坦孵育后 Visfatin水平升高 2倍[23]。(4)胰岛素和磺脲类有关 Visfatin与胰岛素关系的结果不尽相同，Fukuhara等[1]用 Visfatin基因转染 T2DM小鼠，使血浆中Visfatin水平升高，发现小鼠胰岛素水平降低。而Chen等[3]在体外细胞实验中发现胰岛素不影响 Visfatin在 3T3-L1细胞的表达。Botteheer等[6]在T2DM患者中应用磺脲类、外源性胰岛素治疗，未发现血浆 Visfatin水平有明显变化。(5)运动:运动能增加胰岛素敏感性，并能改善糖尿病、胰岛素抵抗患者的代谢紊乱和血管危险因素。有研究发现，脂肪组织中Visfatin mRNA表达在运动的 3、4.5、6 h时间点升高了 3倍。而在骨骼肌中 Visfatin表达不受运动的影响。

1 Fukuhara A，Matsuda M，Nisshizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin.Science，2005，307:426-430.

2 Ando H，Yanagihara H，Hayashi Y，et al.Rhythmic mRNA expression of clock genes and adipocytokines in mouse visceral adiposet issue.Endocrinology，2005:146:5631-5636.

3 Chen MP，Chung FM，Chang DM，et al.Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus.JClin Endocrinol Metab，2006，91:295-299.

4 Dogru T，Sonmez A，Tasci I，et al.Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2diabetes mellitus and impaired glucose to tolerance.Diabetes Res Pract，2007，76:24-29.

5 王欣，王战建，任巧华，等.不同糖耐量人群血清内脂素、脂联素水平变化及其临床意义.临床荟萃，2008，23:1012-1015.

6 Bottcher Y，Teupser D，Enigk B，et al.Genetic variation in the visfatin gene(PBEF1)and its relation to glucose metabolism and fat depot specific mRNA expression in humans.J Clin Endocrinol Metal，2006，91:2725-2731.

7 祝尔建，丁百静，朴云峰，等.内脏素基因多态性与 2型糖尿病的关系.山东医药，2008，48:27-29.

8 杨媚，杨刚毅，李伶，等.不同糖耐量个体血浆内脂素水平的变化.中华内分泌代谢杂志，2006，22:245-247.

9 Sandeep S，Velmurugan K，Deepa R，et al.Serum visfatin in relation to visceral fat，obesity，and type 2 diabetes mellitus in Asian Indians.Metabolism，2007，56:565-570.

10 Garcia-Fuentes E，García-Almeida JM，García-Arnés J，et al.Plasma visfatin concentrations in severely obese subjects are increased after intestinal bypass.Obesity，2007，15:2391-95.

11 Hallschmid M，Randeva H，Tan BK，et al.Relationship between cerebrospinal fluid visfatin(PBEF/Nampt)levels and adiposity in humans.Diabetes，2009，58:637-40.

12 Bemdt J，Kloting N，Kralisch S，et al，Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific m RNA expression in humans.Diabetes，2005，54:2911-16.

13 Bahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosclerosis:possible role in inflammation and plagque destabilization.Circulation，2007，115:972-80.

14 Liu SW，Qiao SB，Yuan JS，et al.Association of plasma visfatin levels with inflammation，atherosclerosis，and acute coronary syndromes in humans.Clin Endocrinol，2008，Oct 20.

15 吴爱兵，卢承德，高继东，等.血浆 Visfatin与 2型糖尿病颈动脉粥样硬化的关系.青海医学院学报，2008，29:7-10.

16 Adya R，Tan BK，Chen J，et al.Nuclear factor-kappaB induction by visfatin in human vascular endothelial cells:its role in MMP-2/9 production and activation.Diabetes Care，2008，31:758-60.

17 Axelsson J，Witasp A，Carrero JJ，et al，Circulating levels of visfatin/pre-B-cell colony-enhancing factor 1 in relation to genotype，GFR，body composition and survival in patients with CKD.Am JKidey Dis，2007，49:237-244.

18 江彤，吴爱兵.关于血浆内脏脂肪素与 2型糖尿病肾病的探讨.中国医疗前沿，2008，3:3-4.

19 Song HK，Lee MH，Kim BK，et al.Visfatin:a new player in mesangial cell physiology and diabetic nephropathy.AM J Physiol Reral Physiol，2008，295:F1485-94.

20 Takebayashi K，Suetsugu M，Wakabayashi S，et al，Association between plasma visfatin and vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus.Metabolism，2007，56:459-461.

21 Haider DG，Mittermayer F，Schaller G，et al，Free fatty acidsnormalize a rosiglitazone-induced visfatin release.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，291:E885-890.

22 Erdem G，Dogru T，Tasci I，et al，The effects of pioglitazone and metformin on plasma visfatin levels in patientswith treatment naive type 2 diabetes mellitus.Diabetes Res Clin Pract，2008，82:214-218.

23 Storka A，Vojtassakova E，Mueller M，et al，Angiotensin inhibition stimulates PPARgamma and the release of visfatin.Eur J Clin Invest，2008，38:820-826.