VMD方案联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤疗效分析

王欣 张建 李明艳

随着社会的老龄化，多发性骨髓瘤(mlutipel myeloma，MM)的发病率逐年上升。因患者年龄大，缓解率低，难治或复发耐药，因此对MM患者治疗方案的选择困扰着临床医生。自从使用 MP方案化疗以来，多发性骨髓瘤的预后有一定的改善，但是完全缓解率仍较低，自从采用VAD方案治疗 MM以来，国内外报道取得较好疗效，但老年患者多有心脏疾患或伴心功能不全，难以广泛应用[1]。沙利度胺是一种血管生成抑制剂，还具有免疫调节作用，近年来陆续发现它对MM等多种肿瘤具有抗瘤活性。我们运用长春新碱(VCR)加米托蒽醌(MIT)加地塞米松(DEX)组成 VMD方案联合沙利度胺治疗 MM 16例，取得了较好的疗效和较低的不良反应，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院 2002年 4月至 2009年 6月住院患者 16例，诊断符合全国统一标准[1]。根据疾病不同阶段将 16例患者分为 2组，初治组 9例，男 5例；女 4例；年龄 47～73岁，平均年龄 56岁；Ⅱ期 4例，Ⅲ期 5例，免疫球蛋白分类:IgG型 5例，IgA型 2例，不分泌型 2例；难治与复发组 7例，男 4例，女 3例；年龄 45～73岁，平均年龄 53岁；Ⅱ期 2例，Ⅲ期 5例；免疫球蛋白分类:IgG型 5例，IgA型 1例，不分泌型 1例。

1.2 治疗方案 VCR 2 mg静脉滴注，第 1、9、17天；MIT 10 mg静脉滴注，第 1～3天；DEX 30mg静脉滴注，第 1～4天，第 9～12天，第 17～20天。 28 d为 1个疗程，连用 4～6个疗程。沙利度胺 50 mg，睡前服，1次/晚，1周后患者如无明显不良反应，加量为 100 mg，1次/晚，长期服用。所有病例均在我科普通化疗病房中进行，化疗前后均采用相应的对症支持治疗(细胞因子、抗感染药物、输浓缩红细胞)。

1.3 观察指标 所有病例在化疗前均检查血常规、骨髓像、生化、蛋白电泳。化疗后，每 3～5天复查血常规，每周复查生化、蛋白电泳，每 2周复查骨髓象。疗效标准按张之南等[1]的《血液病诊断及疗效标准》进行评价。

2 结果

2.1 疗效 9例初治患者中，4例(44.44%)完全缓解，4例(44.44%)部分缓解，1例(11.11%)未缓解，总有效率88.88%；7例难治与复发患者中，2例(28.57%)完全缓解，3例(42.86%)部分缓解，2例(28.57%)未缓解，总有效率71.43%。

2.2 远期疗效 对 16例患者进行随访，3例未缓解者只生存2～5个月，再次复发 7例，于 6～18个月死亡，另至今仍生存 6例，其中已生存 4年以上 3例。

2.3 不良反应 主要不良反应为骨髓抑制，于化疗后第 10～18天达最低点，白细胞降至(0.7～3.8)×109/L，中性粒细胞降至(0.2～1.4)×109/L，出现感染 6例(37.5%)，其中肺部感染1例，痰培养为大肠杆菌生长，给予头孢他定抗炎后感染控制。5例出现发热，未找到原发灶，分别经头孢他定、头孢哌酮舒巴坦、或加用去甲基万古霉素、氟康唑抗炎，同时应用粒细胞集落刺激因子(商品名吉赛欣)后体温降至正常；肝功能异常 2例，占 12.5%，表现为转氨酶升高，保肝治疗后肝功能恢复；出现心脏毒性 1例，心电图为窦性心动过缓，40次/min，停用沙利度胺1 d后心率升至 70次/min，再次给予沙利度胺 2 d后又出现心动过缓，沙利度胺自 100 mg/d减量为 50 mg/d后心率恢复正常。皮疹 1例，患者可耐受。恶心呕吐 5例，按 WHO化疗药物不良反应分级[2]均为Ⅰ ～Ⅱ度，给予格拉司琼、甲氧氯普胺后好转；口周或指趾尖麻木 10例，分别在停药 3～6个月后症状消失。便秘 7例。无 1例因化疗死亡。

3 讨论

MM是一种恶性浆细胞单克隆增生性疾病，以往使用 MP、M2等标准方案治疗，缓解率低。MIT为蒽醌类抗肿瘤药，具有广谱抗肿瘤效应，其作用机制与阿霉素相似，对长期应用其他药物治疗耐药的患者有较好疗效，心脏毒性明显小于阿霉素，其主要不良反应为骨髓抑制。VCR抗肿瘤作用靶点是微管，为作用于 M期的周期特异性药物，VCR能选择性地集中在癌组织，可使处于增殖的细胞同步化，进而使抗肿瘤药物增效。DEX通过糖皮质激素受体介导发挥作用。造血系统恶性肿瘤细胞均含糖皮质激素受体，糖皮质激素与糖皮质激素受体结合引起一系列基因改变，如原癌基因 c-myc的下调或抑制抑制导致白血病细胞凋亡[3]。三药联合有协同抗肿瘤作用。近年来应用沙利度胺治疗 MM是一个新突破，沙利度胺是谷氨酸衍生物，其药理机制可能为抑制血管内皮生长因子介导的血管新生[4]。沙利度胺无论是单独用药还是与地塞米松合并用药都显示出了明显的疗效，多中心临床试验结果显示单独用药有效率为 25% ～35%，合并用药的有效率为 50%～60%[5，6]。我们选用VMD联合沙利度胺方案对 16例患者进行化疗，发现初治组有效率达 88.88%，难治与复发组有效率达 71.43%，均取得较好疗效。特别是对于难治性病例，有效率明显高于 VAD的有效率(45% ～66%)[7]，而且部分患者已生存 4年以上。不良反应方面，虽然化疗后骨髓抑制时间较长，部分病例合并感染，均经升白、抗炎后缓解，未见严重的心脏毒性反应和严重的肝肾功能损害。我们认为，米托蒽醌为主的 VMD方案联合沙利度胺是治疗 MM，尤其是难治复发患者的安全有效方案，值得临床广泛应用。

1 张之南，沈悌主编.血液病诊断及疗效标准.第 3版.北京:科学技术出版社，1999.232-235.

2 周际昌，谢惠民主编.新编抗肿瘤药物临床治疗手册.第 1版.北京:中国协和医科大学出版社，2009.388-389.

3 杨平，朱智玲，廖清奎，等.造血系统恶性肿瘤糖皮质激素受体的临床研究.实用儿科临床杂志，2002，17:646-648.

4 陈晶，蔡晓红，王洪善，等.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤 17例分析.肿瘤预防与治疗，2008，21:181-182.

5 Glasmacher A，Hahn C，Hoffmann F，et al.A systematic reviewof phase II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Br J Haematol，2006，132:584-593.

6 Tosi P，Zamagni E，Cellini C.Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced，relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure.Eur JHaematol，2004，73:98-103.

7 张之南，杨天盈，郝玉书，等主编.血液病学.第 1版.北京:人民卫生出版社，2003.1353.