西妥昔单抗联合FOLFOX4与单用FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌临床疗效观察

魏阳 周行 谢华 王理扬 刘超 赵新 姚文秀

结肠癌晚期预后较差，是死亡率较高的恶性肿瘤，FOLFOX4化疗方案是治疗晚期结肠癌的标准方案之一，但由于肿瘤耐药性及化疗相关的严重不良反应存在，常导致患者治疗失败[1]。西妥昔单抗是人鼠嵌合性IgG1型单克隆抗体,作用靶点为表皮生长因子受体(EGFR)，研究表明其能有效抑制EGFR高表达，从而抑制肿瘤进展[2]。选择我院2005年6月～2009年9月收治的26例晚期结肠癌患者作为治疗组，采用西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案进行化疗，同时选择另外26例晚期结肠癌患者作为对照组，给予单用FOLFOX4化疗方案化疗，并对两组患者的临床疗效及不良反应进行了统计学分析，现将结果报道如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料 入组患者为2005年6月～2009年9月我院收治的晚期结肠癌患者52例，均经病理组织学检查确诊。其中男31例，女21例。患者年龄34～76岁，平均年龄58岁。病理分类为高分化腺癌19例，中分化腺癌27例，低分化腺癌4例，粘液腺癌2例。患者都有CT可评估客观疗效的肿瘤病灶。患者血、尿常规、肝肾功能、心电图正常，无重要器官功能严重损害，无化疗禁忌症。KPS评分≥60，患者预计生存期≥3个月。

1.2 方法 采用非随机对照研究，将全部患者分成治疗组和对照组，两组患者在一般情况、病史资料上差异均无显著性，患者总化疗周期数相似。所有患者均签署知情同意书,随机分为治疗组和对照组，每组各26例。治疗组：西妥昔单抗先于化疗药物前使用，两者相隔1h以上。在西妥昔单抗给药前30min，常规给予西米替丁0.4g静滴、苯海拉明20mg肌注、地塞米松5～10mg静推。首次静滴西妥昔单抗400mg/m2，持续静脉滴注120min，以后每周250mg/m2，持续静脉滴注60min，妥昔单抗使用6～12次，平均使用8次。联合奥沙利铂85mg/m2,静滴，2h,d1；CF200mg/m2，静脉泵入，2h，d1、d2；5-FU400mg/m2，静脉推注，d1、d2；5-FU600mg/m2，静脉泵入，22h，d1，d2。14天为一个周期。化疗期间每天上、下午各静脉推注恩丹西酮8mg/次。对照组：采用FOLFOX4方案化疗。L-OHP85mg/m2，静脉注射，2h，d1；CF200mg/m2，2h，d1，d2；5-FU400mg/m2，静脉推注d1、d2；5-FU600mg/m2，静脉泵入，22h，d1，d2。14天为一个周期。化疗期间每天上、下午各静脉推注恩丹西酮8mg/次。

1.3 疗效评价及毒副反应 每位入组患者至少完成4个周期化疗，如患者4个周期内病情进展明显，并证实为PD者停止治疗。接受治疗后，每周行血常规检查，每周期行心电图、肝肾功能检察，每4周期行胸片、腹部B超、盆腔B超等常规检查，必要时行CT、MRI及全身骨扫描。复查入组患者肿瘤变化，再进行疗效判定。患者总化疗周期不超过12个，平均9.6个化疗周期。

疗效评价标准：按RECIST制定的抗肿瘤药物近期客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)以及进展(PD)。总有效率(RR)为CR+PR的例数占所有病例的百分比。

毒副反应：按照WHO颁布的评定标准进行评价，分为0～Ⅳ度。神经毒性按Levis专用感觉神经毒性分级标准判定，分成四级。密切观察患者体温、血压、心率及胃肠道反应等，复查患者血常规及肝、肾功能指标。重点观察记录化疗过程中常见的骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少、皮疹、过敏反应、腹泻、恶心呕吐、神经毒性等毒副反应。

1.4 统计分析 采用SPSS12.0统计软件包分析处理。数据值用均数±标准差()表示，有效率及毒副反应比较均用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组方案的近期临床疗效分析 入组患者均完成4个以上化疗周期，均可评价其近期临床疗效。两组方案治疗晚期结肠癌的临床有效率(CR+PR)分别为53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，其中西妥西单抗联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期结肠癌患者，临床疗效明显优于单用FOLFOX4化疗方案。两组差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 毒副反应 不良反应按WHO抗癌药物毒性反应分度标准分为Ⅰ～Ⅳ度，神经毒性按Levis分级标准判定。患者出现的主要毒副反应有骨髓抑制(白细胞减少、血小板下降)以及皮疹、过敏反应、腹泻、恶心呕吐、肝肾功能损害、神经毒性等。患者出现的毒副反应大多比较轻微，以Ⅰ～Ⅱ度为主，Ⅲ～Ⅳ度少见。其中消化道反应以恶心呕吐较多，主要为I～II度，差异无统计学意义；两组患者在心肌毒性及肝损害方面，均比较轻微；差异无显著性意义；两组患者出现外周感觉神经毒性比例均较高(76.9%，73.1%)，但程度较轻，均为Ⅰ～Ⅱ度且恢复较快；两组患者出现骨髓抑制程度较轻，差异无统计学意义。治疗组患者出现较大范围的痤疮样皮疹(86.2%)，是应用西妥昔单抗治疗的典型毒副反应，通常发生在用药后的前3周，多见于颜面部，少数可见于胸背部、颈部及四肢，治疗组皮疹发病率明显高于对照组，差异极显著，但出现3、4级严重皮疹患者较少，经对症治疗后未影响临床用药。毒副反应统计分析结果见表2。

表1 两组患者近期临床疗效比较(n，%)

表2 治疗组与对照组临床毒副反应分析(n，%)

3 讨论

结肠癌晚期患者临床治疗的主要措施为化疗，常用的化疗药物包括3大类，即5-FU及其衍生物、第三代铂类及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等[3]。但患者个体差异及严重的毒副反应，在一定程度上限制了化疗药物的临床应用，甚至导致化疗失败。随着肿瘤分子靶向治疗研究的日益深入，靶向治疗药物毒性低、靶向性好、效能高等优势得以展现，在改善晚期患者的生活质量及控制肿瘤进展方面显示出广阔前景[4-5]。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是人表皮受体(HER)家族重要成员。EGFR在上皮来源的恶性肿瘤例如头颈部肿瘤、结直肠癌中高度表达，并且与肿瘤细胞侵袭、转移以及肿瘤血管生成等恶性表现密切相关[6]。国内外研究发现，EGFR高表达的患者预后较差，因此阻断EGFR参与的信号传导，对抑制肿瘤细胞新生血管的形成，控制其侵袭及转移有重要意义，也是肿瘤临床治疗的一个理想靶点[7]。西妥昔单抗(Cetuximab，C225)可以特异性阻断EGFR的IgG1单克隆抗体，它可竞争性抑制内源性配体与EGFR的结合，阻断EGFR激活，从而抑制EGFR依赖性肿瘤细胞增殖、转移、侵袭以及血管生成[8-9]。基础研究表明，西妥昔单抗对结直肠癌细胞株具有明显的抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞生长[10]。临床研究也发现西妥昔单抗可增强顺铂、泰素、阿霉素、伊利替康及紫杉类抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，并可恢复耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，同时可增强肿瘤的放疗作用[11]。

本研究采用非随机对照研究，共入组经组织病理学证实的结肠癌患者52例，其中26例患者入选治疗组，采用西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗方案化疗，另外26例患者为对照组，单用FOLFOX4化疗方案进行化疗，观察比较两组患者接受治疗后的近期疗效和不良反应，并对研究结果进行了统计分析。我们发现，在临床治疗有效率方面，本研究入选的晚期结肠癌患者均未做EGFR表达检测，因此治疗有效率比有文献报道的EGFR阳性表达结肠癌患者有效率低[12]。本研究中西妥西单抗联合FOLFOX4化疗方案一线治疗晚期结肠癌，近期疗效明显优于单用FOLFOX4化疗方案，治疗组与对照组的临床有效率(CR+PR)分别为53.8%(14/26)和38.5%(10/26)，两组差异有统计学意义(P＜0.05)。在毒副反应方面，研究表明，痤疮样皮疹是应用西妥昔单抗治疗后特征性表现，皮疹的严重程度与治疗的有效率以及患者生存时间呈正相关[13]。这种痤疮样皮疹最常见于患者面部、上胸部及后背，其临床表现为多发滤泡或脓疱样皮肤损害，西妥昔单抗对该类患者的抗癌有效率较强。我们研究发现，在用药后的前3周，治疗组患者出现较大范围的痤疮样皮疹(86.2%)，治疗组皮疹发病率明显高于对照组，差异极显著，但患者3、4级严重皮疹发病率较低，经对症治疗后未影响临床用药。其它主要毒副反应有骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐、肝功能损害以及神经毒性等，大多比较轻微，两组患者都以Ⅰ～Ⅱ度为主，Ⅲ～Ⅳ度较少见。其中消化道反应以恶心呕吐较多，主要为I～II度，两组差异无统计学意义；在心肌毒性及肝损害方面，两组均比较轻微，差异无显著性意义；两组患者出现外周感觉神经毒性比例均较高(76.9%、73.1%)，但程度较轻，均为Ⅰ～Ⅱ度且恢复较快；两组出现白细胞减少及血小板下降患者不多，差异无统计学意义。本研究表明, 西妥西单抗联合FOLFOX4化疗方案治疗结肠癌晚期患者，临床疗效明显优于单用FOLFOX4化疗方案,患者临床疗效较高,生活质量也有较大改善，毒副反应可以耐受。

西妥昔单抗是肿瘤分子靶向治疗的最新研究成果之一，其对头颈部肿瘤、结、直肠癌患者的个体化治疗意义重大。本研究与国内外临床研究结果相近，再次证实了一线使用昔妥西单抗联合化疗可提高治疗有效率，延缓生命，疗效安全，在结肠癌的临床治疗中值得推广。

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