药物对造血系统的研究进展

陈 荣

江苏省大丰市刘庄镇卫生院（224111）

经各种给药途径进入人体的药物，主要通过血液的传递而作用于全身各组织器官，发挥其治疗作用。药物的代谢和排出也经过血液，同时，血液系统细胞更新也最为活跃，因此血液系统比较容易受到药物影响。许多药物可引起骨髓或血细胞损伤和功能异常，导致药源性再生障碍性贫血、药源性粒细胞减少症、药源性血小板减少症、药源性溶血性贫血、药源性巨幼红细胞性贫血等药源性疾病。药物诱发的血液病比较常见，约占药物不良反应的10.0%，且有逐年增多的趋势[1]。某些药源性血液病病情严重，病死率高。据英国药物安全委员会统计，药源性血液病的病死率为32.0%，与肺梗死（33.8%）和胃肠道出血（34.8%）这两类主要药源性疾病的病死率接近。因此，在药物治疗的临床实践中，必须给予足够的重视。

1 造血系统及其调控

骨髓造血在人胚胎第3.5个月时开始，出生时全部转移至骨髓造血，是制造红细胞、白细胞和血小板的主要场所，并维持终生。成人时，骨髓以外造血都属异常表现。骨髓中存在着一群具有自我更新和多向分化能力的细胞群，称之为造血干细胞（HSC）。经过一定发育阶段，失去了多向分化能力，只能向一个方向分化的细胞，称之为定向干细胞或祖细胞，并逐级分化成为能在显微镜下辨认的各种系列不同发育阶段的血细胞[2]。此外，骨髓中由血窦、微血管、多种基质细胞组成的造血微环境在血细胞增殖分化等方面具有重要的生物学功能。

造血干细胞增殖分化受到机体精细的调控，包括局部基质细胞与造血细胞之间的调控和体液因子（如肾上腺素能物质等）的调控。在Dexter培养体系中，多向干细胞的调控因子具有专一性，如IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、IL-12、白血病抑制因子等，能促使静止期干细胞进入增殖周期。干细胞具有自我更新能力，在其分裂形成的两个子代细胞中，一个向下分化成为髓系或淋巴祖细胞，并进—步分化成熟成为相关血细胞；另一个则保持所有干细胞的特征，呈静止状态而回到干细胞池。髓系祖细胞和淋巴系祖细胞在相应的特异性细胞因子作用下逐步分化为各种血液有形成分。

在体外培养体系中，红系爆式集落形成单位（BFU-E）为早期红系祖细胞，其中可见到巨核细胞、中性或嗜酸性粒细胞及单核巨噬细胞等。BFU-E的生长依赖红细胞生成素（EPO）。而红系集落形成单位（CFU-E）是红系中较晚的祖细胞，在体外培养体系中的生存和增殖都需要EPO。人的CFU-E经过7d培养方可形成8～64个有核红细胞组成的集落。有核红细胞和刚脱核的网织红细胞缺乏变形功能，很难通过骨髓窦状隙的间隙进入血液循环。低氧状态下可以引起骨髓窦壁扩张和血流量增加，外周血偶见少量有核红细胞。红细胞的寿命平均为120d，衰老的红细胞主要在脾脏内被破坏、处理。

骨髓是巨核细胞生成血小板的部位。目前已知不少造血细胞生长因子具有血小板生成素样活性。IL-3刺激巨核系祖细胞增殖的作用最强，粒—巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）次之。IL-11与IL-3等协同促进骨髓巨核细胞体外集落形成、生长和成熟，并增加细胞体积，增加外周血血小板的数量。IL-6具有刺激巨核细胞增殖和成熟，促进血小板生成的作用[1]。血小板生成素（TPO）是刺激巨核细胞分化成熟和产生血小板的特异性生长因子。血小板生长抑制因子通常来自血小板自身，如血小板第4因子（PF4）、β-血小板球蛋白（β-TG）、转化生长因子β1（TGF-β1）等。由巨噬细胞和T细胞产生的γ干扰素对巨核细胞的生长也有抑制作用。巨核细胞的增殖及血小板生成调节有赖于生长因子和抑制因子的平衡。

粒-单核系祖细胞（CFU-GM）在体外半固体培养体系中可形成粒—单核巨噬系及粒单混合集落，培养中使用不同的条件液或加入不同的刺激因子，可以改变这3种集落的比例和产率。CFU-G集落中主要含幼稚中性粒细胞，也可有少量嗜酸或嗜碱性粒细胞[2]。嗜酸性粒细胞集落（CFU-E）是单一的嗜酸性粒细胞所组成。嗜碱性粒细胞与肥大细胞可能是同源。髓系干细胞经SCF、IL-3的刺激作用形成CFUGM，又分别在GM-CSF、G-CSF的作用下发育成为单核—巨噬细胞和中性粒细胞。对粒系祖细胞的增殖分化有抑制作用的物质有乳酸铁蛋白、酸性异铁蛋白、前列腺素E、干扰素及生长抑素等。正常骨髓造血处在多种细胞因子的正、负调控之下，正、负调节的失常在白血病、再生障碍性贫血等疾病的发病机制中具有十分重要的地位。目前，越来越多的细胞因子被生产出来，并应用于临床以调节这种造血正、负调控的失常。

2 药物对造血系统的影响

2.1 可逆性造血抑制

烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素等化疗药物一般引起可逆性骨髓抑制，但超大剂量也可引起不可逆性骨髓抑制。化疗药物引起骨髓抑制的机制是细胞毒作用，通过直接或间接作用于骨髓中增生活跃的造血细胞及基质细胞的DNA、RNA、蛋白质或细胞内结构等，引起细胞坏死或凋亡，从而使骨髓增殖受抑。这些药物引起的骨髓抑制在药物达一定剂量后必然发生。氯霉素也可引起可逆性骨髓抑制，人们服用此药达一定剂量后可引起此种病变，表现为网织红细胞减少伴轻度贫血、白细胞减少、血小板减少，血浆铁及血浆铁饱和度增加，骨髓仍可增生良好，但各血细胞系成熟障碍及红细胞系胞质的空泡变性，电镜下线粒体的基质加深[3]。这些病变可能是血细胞的蛋白质合成障碍所致。其他药物如解热镇痛药、磺胺类、苯妥英钠、秋水仙碱等药物也可能通过抑制DNA合成，而引起较严重的可逆性骨髓抑制，如再生障碍危象。许多药物如氨基比林、磺胺、硫氧嘧啶、他巴唑等，可通过免疫反应或直接干细胞毒性引起骨髓中单纯粒系或单纯巨核系的可逆性抑制，引发粒细胞减少症或血小板减少症。

2.2 不可逆性造血抑制

氯霉素可引起持久的不可逆性骨髓抑制。这种现象与个体对药物的敏感性有关，而与药物剂量无关，多于服药后数月或数周后发生，但病情严重，持久而不可逆。机制是药物损伤造血干细胞的DNA合成，使其不能分化之故，结果骨髓中3种造血细胞（红系、粒系、巨核系）都减少，出现再生障碍性贫血。解热镇痛药可能通过Ⅱ型变态反应引起不可逆性骨髓抑制[2]。有报道解热镇痛药引起的9例再生障碍性贫血中7例发现IgG增高，4例淋巴细胞毒试验阳性，并证实血清中有白细胞抗体，淋巴细胞转化率均低于正常，提示细胞免疫功能亦有缺陷。其他如抗疟药、磺胺类、抗甲状腺药、抗糖尿病药物、抗风湿药、镇静剂、抗组胺药、抗结核药等均可引起不可逆性骨髓抑制，引起再生障碍性贫血，但具体机制尚不清楚。一些药物，如苯妥英钠、氯磺丙脲、氯霉素、青霉胺和一些抗生素可通过直接抑制骨髓红系细胞DNA合成，引起不可逆的骨髓细胞中单纯红系的增生受抑。

2.3 骨髓增生异常或病态造血与恶性克隆形成

常见的引起骨髓病态造血及恶性克隆形成的药物有烷化剂（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、卡莫司丁、马法兰等）、治疗银屑病的药物乙双吗啉及氯霉素。上述药物可损伤骨髓各系干细胞引起DNA复制紊乱，发生病态造血[4]。在此基础上进一步发展，干细胞或祖细胞发生突变，并呈克隆性增生，获得生长优势，逐渐形成一组较均一的异常细胞，即恶性克隆。

某些抗肿瘤药物、免疫抑制剂及抗病毒药物，如氨甲蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、羟基脲、阿糖胞苷、无环鸟苷等，可通过干扰核苷酸的生物合成，从而影响DNA的合成，引起骨髓造血细胞的巨幼变。氨甲蝶呤等叶酸拮抗剂，通过影响叶酸的还原和利用，进而影响核苷酸的合成；麻醉用药如氧化亚氮可影响维生素B12的利用，将钴胺氧化而抑制甲硫氨酸合成酶的功能，形成维生素B12缺乏状态。抗结核药可通过抑制5-磷酸吡哆醛，干扰维生素B6的代谢而抑制血红素的生物合成，影响铁的利用，造成有核红细胞内血红素铁的过量蓄积，使骨髓中铁粒幼红细胞增多[4]。氯霉素能抑制线粒体的蛋白质合成，减低铁螯合酶和6-氨基乙酰丙酸合成酶的活性，影响血红素的合成。铅能抑制α-氨基乙酰丙酸合成酶、α-氨基乙酰丙酸合成酶脱氢酶和血红素合成酶，因而影响血红素的合成，使细胞内铁相对过剩，也出现铁粒幼红细胞增多。乙醇有抑制吡哆醇转变成有活性的辅酶形式的作用，严重的慢性乙醇（酒精）中毒可出现骨髓中铁粒幼细胞增多。

2.4 细胞因子药物对造血系统的作用

如前所述，骨髓造血细胞分化的过程，从造血干细胞到各级祖细胞，再到各系早期细胞和成熟细胞的发育成熟的各个阶段均受到多种细胞因子的调控。因此，添加外源性细胞因子可能增强或抑制骨髓中某一系或多系造血细胞的分化成熟[5]。目前，已有多种细胞因子应用于临床，如EPO、G-CSF,GM-CSF,TPO、干扰素等与造血细胞上的相应受体结合，通过一系列复杂的细胞内信号转导过程，调节其增殖和分化。EPO主要促进红系血细胞的分化成熟；G-CSF、GM-CSF主要刺激髓系血细胞的分化成熟；TPO主要促进巨核细胞的分化成熟。

[1]陈季强,唐法娣.药源性疾病：基础与临床[M].北京：人民卫生出版社,1997：343-374.

[2]邓家栋,杨崇礼,杨天楹等.邓家栋临床血液学[M].上海：上海科学技术出版社,2001：1576-1584.

[3]Ernest B Williams hematology[M].6thed.New York：McGraw Hill publisher,2001.

[4]Palmblad J,Papadaki H A,Eliopoulos G.Acute and chronic neutropenlas.What is newU[J].Intern Med,2001,250(6)：476-491.

[5]Trivedi DH,Bussel JB.Immunohematologic disorders[J].J Allergy Clin Immunol,2003,111(2 Suppl)：669-676.