大分割三维适形放疗联合吉西他滨治疗早期非小细胞肺癌

王 瑜 韩俊庆

山东大学附属山东省立医院肿瘤研究治疗中心（250021）

手术治疗是其标准治疗手段，而对于部分因高龄、合并其他疾病不适合手术或拒绝手术的患者，放疗是最佳治疗手段[1]。但是常规放疗的总体疗效仍是不尽如人意的，局部控制率低是其主要原因。大分割三维适形放疗能明显增加肿瘤的局部照射剂量，降低周围正常组织照射量，具有单次剂量大、对肿瘤杀伤力强、疗程短等优势，是一种提高治疗增益比的有效措施[2,3]。2005年3月～2007年4月间，我科采用大分割三维适形放疗联合吉西他滨治疗早期非小细胞肺癌28例，现分析报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

①28例患者中，男23例，女5例；中位年龄68岁。②所有患者均经病理学或细胞学（纤维支气管镜活检、肺穿刺或痰脱落细胞检查）证实。其中鳞癌10例，腺癌13例，腺鳞癌3例，未分类2例；中心型肺癌11例，周围性肺癌17例。③国际抗癌联盟（UICC）临床分期为I～II期，且由于医学原因不适于手术或拒绝手术的NSCLC患者。I期12例，II期16例。④KPS评分≥70分。⑤签署知情同意书。⑥所有患者必须有完整的病史、体格检查、胸部CT、腹部B超、骨ECT、心电图、血常规、肝肾功能，最好有PET检查。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗方法

患者取仰卧位，双臂交叉上举抱肘置于头顶，用热塑体膜制作个体化体膜，在体膜上设体表标记点。在平静呼吸下进行CT螺旋扫描，层厚5mm。将CT扫描所得图像资料传入荷兰核通公司的Plato Planning治疗计划系统，精确勾画靶区及关键器官。临床靶体积（CTV）范围包括原发灶（肺窗条件下GTV）外放1cm。不做淋巴引流区预防性照射。在透视下观察病灶呼吸动度，进行呼吸训练后记录动度大小，计划靶体积（PTV）在CTV基础上X轴（冠状轴）和Y轴（矢状轴）外放0.7cm，Z轴（人体长轴）外放1～2 cm。采用4～6个固定适形野，90%等剂量曲线包括靶区（PTV）。所有计划均应用直线加速器及电动多叶光栅实施。采用射野影像系统进行位置验证，6MV X线或15MV X线，6～8Gy/次，隔日1次，3次/周，DT 48～54Gy。

1.2.2 DVH参数

在CT图像上勾画GTV、CTV和正常结构，双肺体积为CT上测量的肺体积减去GTV。直接用物理剂量分布计算肺DVH，从肺的DVH中，得到剂量学因子V20。脊髓最大受量不超过50Gy，肺V20＜22%。为校正分割剂量，总物理剂量被换算成标准总剂量（NTD）。NTD定义为用线性平方模型，α/β为3Gy，2Gy/次时总生物学等效剂量。

1.2.3 化疗

全部病例均在放疗同期第1、8天注射吉西他滨（商品名泽菲，江苏豪森药业公司），放疗前4 h给予600mg/m2吉西他滨，化疗前30 min静脉注射昂丹斯琼8mg止吐。当白细胞＜3.0×109以下时，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗；血小板＜80×109以下时，给予白细胞介素-11或促血小板生成素治疗。

1.3 疗效判定

按照国际抗癌联盟实体瘤疗效判定标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。放疗的毒副反应按RTOG及RTOG/EORTC评价标准评价放射反应。

1.4 统计学分析

采用SPSS 13.0统计软件，用Kaplan-Meier法计算生存率。

2 结 果

2.1 近期疗效

完全缓解率（CR）为11例39.3%，部分缓解率（PR）为17例60.7%，有效率（RR）为100%。

2.2 随访及生存情况

治疗结束后1月开始随访，以后每3个月随访一次，随访至2010年2月，中位随访时间20个月，随访率100%。生存率 1、2、3年总生存率为96.4%、78.6%和71.4%。其中3例死于心脑血管疾病。

2.3 不良反应

骨髓抑制：白细胞下降发生率为53.6%（I度10例、II度4例、III度1例），给予G-CSF治疗后白细胞恢复正常。血小板下降发生率21.4%，经白细胞介素-11或促血小板生成素治疗后均恢复正常。恶心、呕吐发生率17.9%，多为I、II级。放射性肺炎14.3%，放射性食管炎10.7%，均为I～II级，无III级以上不良反应，经过吸氧、激素、抗炎等处理后症状缓解。靶区及周围组织肺纤维化发生率为89.3%。28例患者放疗经过顺利，无一例延长治疗时间，均按计划完成放疗计划。

3 讨 论

肺癌是临床上最常见的恶性肿瘤。临床研究显示提高放疗剂量可望提高局部控制率和生存率。研究发现[4]：常规分割放疗时，要达到50%～80%局控率，当原发灶＜3cm需65 Gy以上剂量，＞5cm时需80～90Gy，甚至100Gy，但如此高的剂量在常规放疗中很难实现。常规的放疗技术由于肺组织及其他危机器官耐受剂量的限制而限制了肿瘤剂量的提高，增加了并发症的发生率。

分割剂量加大后等效生物效应剂量提高，6～8Gy/次，3次/周，DT 48～54Gy，根据L-Q模式，相当于常规分割的DT 85～92Gy，从而提高了局部控制率。大分割放疗（每次6～8Gy）对肿瘤杀伤力强，缩短了疗程（平均2～3周），因此可减少治疗过程中肿瘤细胞再增殖，取得了较好的局控率和生存率，并未增加严重并发症[5-9]。Uematsu等[10]在ASTRO2003年会上报道29例拒绝手术的I期NSCLC患者应用大分割放射治疗，5年总生存率为72%，得到了与手术患者相似的数据。立体定向放疗（γ-刀、X-刀）研究亦表明早期NSCLC大分割放疗的优越性。Hiroshi[11]报道的161例I期NSCLC立体定向放射治疗多中心临床研究显示，高龄或合并慢性肺部疾病不能手术者，近期疗效84.8%，3年OSR56%，3年无病生存率IA期为75.8%，IB期为62.9%，显著优于常规分割放疗生存率。

处于S期的肿瘤细胞对放疗不敏感[12]，因而常成为放疗后肿瘤复发的根源。放疗与化疗同时应用被认为能使肿瘤细胞的死亡最大化，并改善治疗效果，化疗药物通过增强放射治疗杀伤快速复制的恶性细胞的生物学效应来发挥作用。吉西他滨为近年来比较突出的对肺癌有效的抗代谢、抗肿瘤药，在NSCLC的II期试验中无论是单药[13]还是联合其他细胞毒药物都显示出良好的疗效。有资料显示，吉西他滨已被作为放疗增敏药应用于NSCLC[14-16]。

由于支持治疗的进展，在相当程度上解决了骨髓抑制的难题，为放化疗同期进行提供了保证。本研究中患者主要的毒副反应：放射性肺炎发生率为14.3%，放射性食管炎的发生率为10.7%，白细胞下降发生率为53.6%，只要及时用抗生素加集落刺激因子支持治疗，大多数患者能耐受，治疗期间患者治疗依从性好[17-21]。本组临床研究表明三维适形大分割放射治疗联合吉西他滨治疗早期非小细胞肺癌，提高了近期和远期疗效，在不增加放射不良反应的前提下，明显提高肿瘤的杀伤效应，提高肿瘤的治疗增益比，是较安全有效的治疗方法，可能成为早期NSCLC替代手术的治疗手段。

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