浅论抗脑缺血的药物作用靶点研究

张 问 焦 燕 杨晓春 曲极冰

吉林大学基础医学院药理学教研室，吉林 长春 130021

目前对脑缺血/再灌注带来的损伤还无理想治疗方法，给病人留下了不同程度的后遗症，因此新药研究具有重要的社会意义。药物作用靶点是新药研究的关键，本文将结合国内外的研究进展，对抗脑缺血损伤的新药靶点的最新研究进展予以综述。

1 药物作用靶点的研究

国内一些学者对HAX－1蛋白进行了进一步研究，发现大鼠皮质神经元HAX－1蛋白在大鼠全脑缺血6h表达最高，随着时间的延长而逐渐降低，且均低于正常组;而Caspase－3蛋白随着缺血时间延长呈逐渐增高，神经元凋亡的数目也逐渐增加［1]。有报导HAX－1在体外能发挥抗凋亡作用是参与了线粒体介导的凋亡途径［2]，HAX－1蛋白作为一种抗凋亡蛋白，如果通过药物来提高HAX－1蛋白的表达，可为有效地治疗缺血再灌注损伤提供一条新的研究途径。

Toll样受体4(TLR4)是一种跨膜蛋白受体。研究发现［3]，Toll样受体4(TLR4)对脑缺血再灌注小鼠皮质干扰素调节因子3(IRF－3)和β干扰素 (IFN－β)的表达产生影响，实验中用TLR4抗体封闭阻断TLR4，检测小鼠皮质中TLR4、IRF－3和IFN－β表达变化，发现缺血再灌注组TLR4、IRF－3和IFN－β表达水平明显高于假手术组，而TLR4阻断组表达水平明显低于缺血再灌注组。提示在脑缺血再灌注的病理发展过程中，TLR4－IRF－3－IFN－β信号通路可能被激活，TLR4通过上调IRF－3和IFN－β表达参与脑缺血再灌注的反应机制。如果阻断TLR4，对脑缺血再灌注损伤可能有保护作用。

CD40与CD40L结合可诱导基质金属蛋白酶－3(MMP－3)的表达，而MMP－3有降解细胞外基质的作用，可改变血管通透性，介导血管源性脑水肿。田永青［4]证实了脑组织中CD40L、MMP－3与脑缺血再灌注损伤密切相关。CD40L在脑缺血再灌注损伤的炎症级联反应中处在上游，如果能及时有效的阻断CD40/CD40L通路，将能极大的减少再灌注损伤。

2 保护脑神经的新药靶点

钾离子在脑细胞损伤中起重要作用，用大鼠tMCAO模型验证钾通道阻断剂四乙铵 (TEA)对脑缺血损伤的保护作用，发现TEA可以显著减小tMCAO模型大鼠的脑梗死体积;还可以降低氧糖剥夺导致的Kv2.1－HEK293细胞死亡率，对氧糖剥夺导致的Kv2.1－HEK293细胞损伤有明显保护作用。有研究报导在tMCAO模型大鼠脑内 Kv2.1的mRNA表达水平显著提高［5]，钾通道阻断剂TEA对缺氧缺血损伤的保护作用与Kv2.1的阻断密切相关，介导延迟整流钾电流的Kv2.1通道在缺氧缺血引发的细胞损伤中发挥着重要作用，提示Kv2．1是抗脑缺血药物开发的潜在作用靶点。一些研究认为在脑缺血时TREK－1双孔钾通道开放对脑神经有保护作用［6]，因此TREK－1双孔钾通道也被认为是脑保护作用的药物新靶点。

3 结语

目前的研究现状来看，脑缺血的治疗应加强药物作用靶点的研究，由于药物靶点的单一性和局限性导致许多新药从动物实验到临床实践过渡的失败，如神经保护剂。要想在新药研发中有所突破，加强药物治疗靶点的研究是关键。近期研究中发现［7]，在脑缺血再灌注损伤后成年大鼠海马组织中RGMb的表达明显上调;在体外培养的RGMb能抑制新生大鼠EC(内嗅皮层)细胞轴突的生长，这为我们今后对神经保护药的研究提供了新思路。

［1]范沁林，焦岩，刘国军，等．大鼠全脑缺血再灌注后HAX－1蛋白与皮质神经元凋亡的关系［J]．2010，32(6)．

［2]李姗姗，李静平，高音．TLR4对脑缺血再灌注小鼠皮质IRF－3和IFN－β表达的影响［J]．中国医科大学学报，2010，39(2)：98－104．

［3]田永青，李东芳，李光来，等．大鼠脑缺血再灌注后脑组织 CD40L、MMP－3的表达［J]．中西医结合心脑血管病杂志，2010，8(3)：314－316．

［4]Zhang HX，Li ZB，Wang XL．mRNA expression of voltage－dependent potassium channels in the brain of rats after middle cerebral artery occlusion ［J]．Yao Xue Xue Bao．2006，41(4)：328－32．

［5]Patel，A．J．and Honore，E．Properties and modulation of mammalian 2P domain K+channels．Trends Neurosci．1999．24：422 －426．

［6]刘晓湘，方秀斌，山下俊英．脑缺血再灌注损伤后RGMb表达的变化及其对轴突生长的作用［J]．解剖科学进展，2010，16(2)：146－148．