从动脉粥样硬化发病和诱因浅议急性冠状动脉综合征的发病机制

王翠英 沃胜男

1 齐齐哈尔市第一医院（161000）

2 齐市碾子山区人民医院（161046）

1 动脉粥样硬化的发病原理

动脉粥样硬化为动脉壁细胞、细胞外基质、血液成分（单核细胞、血小板及低密度脂蛋白）、局部血流动力学、环境及遗传等诸多因素相互作用引起动脉机械性狭窄的病理过程，确切病因迄今尚未阐明。近年来较一致的看法是血管内皮及血管平滑肌细胞受到血脂异常、高血压、病毒感染等多种损害因子直接作用后，出现内皮损伤、并导致过度炎症性纤维增生性反应的结局。故动脉粥样硬化实为损伤、炎症以及机体免疫功能障三者相结合作用之结果，其进程可分为4个阶段：内皮损伤、脂纹形成、病变进展以及斑块破裂、血栓形成。

1.1 内皮损伤

内皮损伤可表现为内皮处的裂口或仅是对内皮的刺激。于是在受损部位处，平滑肌细胞形成，针对病损予以修复，并伴巨噬细胞摄取脂质，随脂质在内膜的沉积逐渐形成纤维斑块。

1.2 脂纹形成

脂纹是动脉内膜富含脂质的区域，上已提及脂质须在内膜受损处方可沉积，但有人认为LDL移入动脉壁系LDL浓度依赖性。现认为oX-LDL在动脉粥样硬化发病机制中起有重要的作用：①作为化学吸引物（chemoattractants），吸引循环单核细胞至内皮上，经表型改变后迁移至内皮下间隙成为巨噬细胞；②抑制巨噬细胞逸出内膜的活动能力；③增加巨噬细胞对OX-LDL的摄取率，进而转变为富含胆固醇的泡沫细胞，并成为脂纹的标志；④细胞毒性致内皮完整性丧失。

1.3 病变进展

虽然斑块外侧可为结缔组织及平滑肌组成的较厚被膜所覆盖，但随着病变持续进展，斑块内脂质池容积可不断地增大。迄今涉及病变进展的各种因素尚未阐明，血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度增高、高血压、糖尿病、高三酰甘油、纤维蛋白原、von Wille-brand因子和纤维结合素（fibronectin）等黏附性大分子均可能与之有关。其中尤以血清胆固醇浓度增高最为重要。

1.4 斑块破裂和血栓形成

晚近研究尚发现氧化LDL在诱导内皮素表达及抑制一氧化氮合酶表达后，可进一步加强由血栓所致的动脉闭塞。除局部一氧化氮含量下降外，血小板堆积、局部TXA2、5-羟色胺、ADP和血小板激活因子的增加，以及局部前列环素含量下降均有助于血栓形成。

2 动脉粥样硬化的危险因素

2.1 高血压

据统计，高血压患者与同年龄组、同性别的人相比较，其动脉粥样硬化发病较早，病变较重。高血压时血流对血管壁的剪应力（shear tress，即血流冲击力）较高，同时，高血压可引起内皮损伤和（或）功能障碍，从而造成血管张力增高、脂蛋白渗入内膜、单核细胞黏附并迁入内膜、血小板黏附及中膜平滑肌细胞（SMC）迁入内膜等一系列变化，促进动脉粥样硬化发生。

2.2 吸烟

大量吸烟可使血液中LDL易于氧化，并导致血内一氧化碳浓度升高，从而造成血管内皮缺氧性损伤；烟内含有一种糖蛋白，可激活凝血因子Ⅻ及某种致突变物质，后者可引起血管壁SMC增生。吸烟可使血小板聚集功能增强及血液中儿茶酚胺浓度升高，但使不饱和脂肪酸及HDL水平降低。这些均有助于动脉粥样硬化的发生。

2.3 内皮功能异常

内皮掌握一大系列的至关紧要的血管功能。它不但主动的调节血管张力，还维持血管对大分子及白细胞的通透性，将之局限于很狭的范围内。它调节血管壁的增殖过程、凝血和纤溶间的易变的平衡和内皮下基质的结构。为完成这些任务，内皮是具有自主的内分泌、旁分泌和自分泌的器官，生成各种调节介质：NO、内皮素、凝血调素、t-PA、PAI-1、von Wille-brand因子（vWF）、黏附分子和细胞因子，不仅直接扩血管，还有效的调控炎症和凝血，若内皮功能不良，结果相反。

2.4 高脂血症

高脂血症可使冠状动脉微血管对Ach的扩张反应降低，血清总胆固醇水平与冠状动脉对Ach扩张反应的下降程度呈正比，故血清胆固醇水平是影响冠状动脉对Ach反应性的非依赖性预测因子，血清LDL胆固醇水平和ox-LDL水平也都是动脉粥样硬化的独立危险因素。

2.5 糖尿病

除了既往大量的研究结果，2002年一项最新研究结果显示相对于高血清LDL胆固醇等，糖尿病可能是亚太地区动脉粥样硬化更为重要的危险因素。

2.6 雌激素水平下降

研究表明，中年女性的雌激素水平下降可能是导致其发生急性冠状动脉综合征的独立危险因素。

3 ACS的发病机制

3.1 ACS斑块的稳定性

AS斑块的基本结构就是脂质核心加纤维帽，如果斑块为具有较多平滑肌细胞和细胞外基质的斑块，纤维帽厚，穿插在泡沫细胞之间的增殖的平滑肌细胞多，斑块就不容易破裂，称之为稳定性斑块。根据其造成冠状动脉狭窄的程度，临床上可无症状或引起稳定型心绞痛（SAP），很少破裂或触发危及生命的急性冠状动脉事件。容易引起ACS的AS斑块为不稳定性斑块，所谓不稳定性斑块指容易破裂的斑块。临床由于斑块破裂造成ACS的占60%～80%，成为UAP、AMI和SCD共同的主要病理基础。由此可见，疾病的严重性取决于斑块的易损性，而不决定于冠状动脉内有多少斑块，即决定预后的是斑块的质而不是量。

3.2 AS斑块破裂的形态学

AS斑块可分为Ⅵ型。同一患者在冠状动脉不同部位，AS斑块类型形态上也有很大变化。

ACS与第4期的斑块破裂相关（也是第Ⅵ型病灶），其可并发大而完全闭塞的血栓。第4期急性综合征包括心肌梗死、不稳定型心绞痛和缺血性猝死。第3期与第4期的主要区别在于相关的临床症状。因为在ACS进展中所有的血管都闭塞并不是必需的。继第3和第4期之后的是有慢性钙化或纤维化（V6、Vc型）的病灶，以稳定型心绞痛为特征。即使在没有血管增殖或停滞状态下斑块破裂导致血栓的情况下，第5期斑块也可形成严重的狭窄。因为远端心肌可被环绕慢性病灶血管的侧支循环供应，所以第5期病灶的完全闭塞往往没有临床症状。

3.3 斑块不稳定和破裂的因素

3.3.1 易损斑块的结构特征

易于破裂的斑块常较小，富含脂肪，脂质团块位于斑块中央，因此脂质核心较大，质地较软。胶原含量少，覆盖的纤维帽较薄。一般认为，粥样物质在动脉斑块中所占的比例越大，斑块越易破裂。当粥样物质在动脉斑块中所占的比例＞40%～50%时，斑块极易破裂。

3.3.2 内膜血管平滑肌细胞（VSMC）

由于纤维帽是由VSMC和由其分泌的基质构成，而在斑块中只有VSMC能够合成纤维帽的基质蛋白，而纤维帽的厚薄及其完整性决定了斑块的易损性。因此内膜的VSMC实质上起着稳定斑块的作用。换句话说，斑块的稳定性直接取决于纤维帽中VSMC的含量。不稳定斑块中的血管平滑肌数量少，不利于对纤维帽的支撑作用使斑块易于破裂。若内膜血管平滑肌细胞过度凋亡也会影响斑块的稳定性。

3.3.3 巨噬细胞浸润

AS斑块中的巨噬细胞来源于循环血中的单核细胞，单核细胞黏附于血流较急的血管壁上。单核细胞通过趋化因子如MCP-1（可诱导单核和平滑肌细胞表达组织因子）进入血管壁除巨噬细胞以外，在AS斑块中有大量T-淋巴细胞。虽然原因仍不清楚，但已发现系统感染与AS疾病有关。感染源可影响内皮功能，激活单核-巨噬细胞分泌炎性细胞因子。

斑块内新生血管形成的临床重要性在于它与斑块破裂、血管壁出血和不稳定型心绞痛高度相关。

因此，减少巨噬细胞堆积，阻断巨噬细胞活化，阻断巨噬细胞产生蛋白水解酶的活性，均可稳定斑块和减少斑块破裂后血栓形成反应。

3.3.4 脂质核心

脂核中胆固醇存在的形式与斑块破裂有关，在体温下胆固醇酯呈液态，胆固醇结晶呈胶状。因此当斑块内脂质以胆固醇酯的形式存在时斑块易破裂，而以胆固醇结晶的形式存在时斑块不易破裂。斑块内的ApoB可能具有免疫原性，在斑块内引起自身免疫反应。

3.3.5 冠状动脉狭窄程度

并非冠状动脉狭窄越严重，发生AMI的危险性越大。AMI的病理基础是血栓形成而非冠状动脉狭窄闭塞，所以溶栓治疗是一有效的治疗方法。大多数ACS来自于早期无血流障碍，而迅速进展为严重狭窄的破裂病灶。ACS的罪犯病灶往往是钙化比较轻，而在应力作用下不稳定的小斑块。

3.3.6 斑块内出血

不管在血管内血流剪切力的作用或是血管外血管收缩力作用下，斑块边缘区受力最大，加上滋养血管本身与两侧相邻血管壁的顺应性均不相同（斑块处的顺应性最差，正常动脉壁的顺应性最佳），使薄壁的滋养血管很容易破裂，造成斑块内出血。滋养血管破裂出血，血液进入内膜可致斑块隆起增大，在内膜下和斑块内形成血栓，使斑块肿胀，加重管腔狭窄。斑块肿胀大到一定程度就会破裂。

3.3.7 血流动力学

作用于斑块的血流和血管壁应力是影响斑块稳定性的重要外因。冠状动脉痉挛时，冠状动脉外径减少1/6，冠状动脉截面积可减少98%。冠状动脉痉挛，由于血管环形收缩应力增加和斑块组织机械应力降低，最后导致斑块破裂。偏心性斑块承受的压力相对大于向心性斑块。剧烈的心脏收缩活动也可使斑块处于高强度张力之下，弱化的纤维帽较易破裂。

3.4 斑块破裂后的血栓形成

一旦斑块破裂，血栓形成的规模、持续时间以及侧支循环情况便成为决定病情严重程度的重要因素。

UAP和AMI患者都有斑块破裂和血管内血栓形成，但二者间也有明显区别：①形成过程不同：引起UAP的斑块小、质地软，受管壁高切应力的影响可反复小的破裂，血栓形成、内膜增生、炎症反应，因此UAP冠状动脉内的附壁血栓并非同一时间形成，而是一层一层地反复沉积，最终可导致阻塞性血栓形成。有的病例斑块破裂较小，临床无症状，而病变确在迅速发展。而AMI多为一次性较大的斑块破裂，造成血管完全堵塞。②病变结构不同：病理学已证实由UAP发展为AMI或SCD的血栓是分层的，其间有再生内皮覆盖，提示血栓是分多次形成的。UAP的主要病理改变为血栓、新内膜增生和炎症。三者相互促进使冠状动脉狭窄逐渐加重。新内膜增生亦为UAP不同于AMI特点之一。而AMI造成的血栓多为一次完成。表现为破裂的斑块和较大的、造成管腔完全堵塞的凝血块。③血栓成分不同：UAP的血栓基本上由血小板构成，而AMI患者的血栓基本由纤维蛋白构成，血管镜检查71%的UAP患者见到灰白色的血栓而AMI患者全部为红色血栓。UAP附壁血栓纤维蛋白含量少，溶栓治疗无效，也间接证明了UAP与AMI的不同。由于有了这些不同，UAP主要矛盾便与AMI不同，虽然UAP可以发展为AMI，但因在UAP这一时期有其独特的病理生理特点，治疗和AMI应有不同。而且每一位UAP患者的主要矛盾亦不完全相同。治疗时必须注意个体化。