红花黄色素治疗冠心病研究进展

李桂伟 刘新桥

红花黄色素治疗冠心病研究进展

李桂伟 刘新桥

冠心病 红花黄色素 研究进展 综述

天津中医药大学第一附属医院(天津300193)

红花活血化瘀类中药，其有效成分红花黄色素(safflow yellow，SY)属水溶性黄酮中查尔酮类物质，具有改善心肌供血，抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血栓形成、抗氧化、降血压、降血脂、抑制免疫等多种药理作用。临床上被大量应用于冠心病心绞痛的治疗。现将SY治疗冠心病的基础实验及临床研究现状综述如下。

1 基础实验研究

1.1 对缺血心肌组织和细胞的保护作用 红花的提取物可保护缺血心肌，增加冠脉血流，改善心肌能量代谢，改善心功能。王天等[1]结扎大鼠左冠状动脉前降支造成急性心肌缺血模型，观察到SY明显减少大鼠心肌梗死面积，显著提高血清一氧化氮合酶(NOS)，活性，明显增加一氧化氮(NO)、6－酮－前列腺素F1α的量，显著降低血清心肌肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶、血栓素B2及AngⅡ水平，增加心肌供血供氧，对急性缺血心肌具有保护作用。吴伟等[2]研究显示，SY可明显抑制异丙肾上腺素诱发的大鼠心肌缺血导致的心肌组织丙二醛、血浆脂肪酸水平升高及心肌三磷酸腺苷量的降低。王福青等[3]通过对缺血再灌注大鼠心肌模型的研究显示，SY通过磷脂酰肌醇3激酶→蛋白激酶B→内皮NOS途径，影响心肌蛋白的表达，对心肌缺血再灌注有一定保护作用。金鸣等[4]研究结果显示SY反复给药可明显缓解异丙肾上腺素多次注射致心肌缺血大鼠左心室舒张末期压的上升，且该药可缓解上述心肌缺血大鼠心室内压最大变化率、心室峰压、发展压、心肌收缩成分缩短速度、心室峰压×心率等指标下降趋势，表明SY可缓解心肌缺血大鼠心功能的下降。

线粒体被认为是发生氧化损伤和内皮细胞功能障碍的重要环节，也是促进动脉粥样硬化病变形成和发展的重要因素[5]。朴永哲等[6]发现SY可减少大鼠低灌流离体心脏乳酸脱氢酶漏出，缓解心室肌组织ATP含量下降及其超微结构的损伤，缓解大鼠心肌线粒体混悬液中线粒体的肿胀及其膜流动性下降，改善大鼠心肌能量代谢，进而缓解心肌缺氧性损伤。欧芹等[7]研究表明，SY可以通过改善线粒体膜磷脂的组成，降低磷脂酶A2(PLA2)的活性，保护线粒体。丙二醛含量是反应膜脂质过氧化程度较灵敏的指标，吴伟等[8]实验显示羟基红花黄色素A(HSYA)可以明显减轻离体大鼠心肌线粒体肿胀，缓解膜流动性下降及抑制羟自由基诱导下线粒体产生的丙二醛升高。

内皮细胞可以合成、释放多种生物活性物质如内皮素、NO等，参与血管、循环系统的调节，许多心血管疾病都与内皮细胞功能紊乱有密切关系[9]。1993年Ross提出内皮功能障碍概念，比较深入认识血管内皮细胞(VEC)的功能。血管内皮细胞分泌的内皮素(ET)与NO的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用。NO是最主要的血管舒张因子，而ET是迄今所知的最强有力的血管收缩因子。研究证明，高血压和内皮功能障碍呈正相关，二者相互影响。Song Yan等[10]发现在低氧状态下HSYA对内皮细胞有增殖作用，并具时间和浓度依赖性。张岭等[11]研究发现，在常氧和低氧两种条件下，HSYA均具有促VEC增殖作用，且在低氧状态下更为明显，具时间和浓度依赖性。其促VEC增殖作用可能与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体相关。

心肌缺血再灌注时，心肌细胞膜ET受体密度增加，心肌和冠状动脉对内皮素反应性增强。研究显示ET可能参与心肌缺血再灌注损伤的发病过程。李欣志等[12]发现HSYA可以通过抑制ET的释放，增加心肌血流量，升高冠状静脉窦血氧含量，改善心肌氧代谢，抑制心肌缺血损伤。

1.2 抗氧化作用 氧化应激致动脉粥样硬化的机制可能为通过氧化作用，诱导血管基因表达，促进局部炎症反应和细胞增殖，多方面参与动脉粥样硬化的发生与发展[13]。动脉粥样硬化炎症反应中产生的氧自由基，使体内氧化反应增强，致使动脉粥样硬化形成[14]。金鸣等[15]发现SY抑制羟自由基引发的红细胞破裂呈明显的量效关系，证实了SY可以通过抗氧化应激达到防治冠心病的目的。在许多循环障碍疾病缺血再灌注及炎症反应等过程中，氧自由基清除系统功能降低或丧失，但生成系统活性却增强，氧自由基大量产生与急剧堆积，造成细胞膜的脂质过氧化，使膜电位不稳定，触发严重的心律失常。单宏丽等[16]采用全细胞膜片钳技术，观察到SY可使豚鼠单个心室肌细胞动作电位时程明显延长，能增加内向L2型钙电流;同时使外源氧自由基对豚鼠单个心室肌细胞L2型钙电流的抑制作用得以改善。金鸣等[17]研究表明，SY可清除羟自由基、抑制脂质过氧化，保护细胞膜，减轻心肌缺血再灌注损伤，具有心肌保护作用。

1.3 抑制血管平滑肌增殖作用 血管平滑肌增殖是引起高血压、动脉粥样硬化和血管成型术再狭窄等心血管疾病的主要发病机理。陆梁等[18]通过实验提出SY可能是通过抑制酪氨酸蛋白激酶和磷脂依赖性蛋白激酶依赖的丝裂原激活蛋白激酶信号传导途径发挥其抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的作用。NF－κB是普遍存在于细胞浆中的一种快反应转录因子，它的激活是VSMC的必经和始动环节。丘志眷等[19]证明SY能下调NF－κB的活性，以阻断VSMC的增殖。

1.4 抗凝血，抑制血栓形成 血小板活化后通过介导血栓形成和炎症反应参与冠心病的发生、发展的不同病理生理阶段。抑制血小板的聚集与释放、抑制凝血酶系统、激活抗凝及纤溶酶系统等均可以抑制血栓形成。金鸣等[20]研究发现SY为一新型的血小板激活因子受体拮抗剂，具有抗凝和抑制血栓形成的作用。臧宝霞等[21]通过取家兔和大鼠动脉血体外研究发现，HSYA对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集具有明显的抑制作用，提示HSYA为血小板激活因子受体拮抗剂，其拮抗血小板活化因子的作用为HSYA抗血栓作用的机制之一。金鸣等[22]通过研究发现 479.6～1918.3μmol/L的 HSYA可抑制血小板活化因子诱发的家兔血小板黏附;280～1320μmol/L的HSYA可抑制5－羟色胺释放;6.29～201.2μmol/L的HSYA可抑制血小板内游离Ca2+浓度的升高，以上作用均呈明显的量效关系，表明SY通过抑制血小板黏附、释放及血小板内游离Ca2+浓度升高而使血小板活化受到抑制，缓解血栓形成、炎症反应发生等病理变化，从而减轻血液循环障碍。张建初等[23]发现，SY可以通过抑制缺氧复氧条件下P选择素 (Ps)及细胞间黏附分子－1的过度表达，从而保护血管内皮，抑制血栓的发生发展，更好地防治冠状动脉粥样硬化疾病。

1.5 对血脂的影响 大量研究表明，SY具有良好的降脂作用。沈琳等[24]报道，SY可明显降低实验性高脂动物模型的血清总胆固醇水平，明显提高高密度脂蛋白胆固醇。

2 治疗冠心病心绞痛的临床研究

由于上述几方面的药理作用与冠心病心绞痛的发生、发展及预后密切相关，因此SY大量应用于该病的治疗。目前诸多临床研究验证了其良好的治疗效果，并试图从不同角度探索其作用机理。杨娟等[25]收集4个多中心临床试验资料，对注射用SY在大样本、扣除多中心疗效变异时，治疗稳定型劳累性心绞痛不同症状的有效性进行了系统评价。结果显示，SY治疗稳定型劳累性心绞痛的疗效均优于对照组，包括胸痛疗效、胸闷疗效、心悸疗效、症状综合疗效和症状总积分下降值。单项症状胸痛、胸闷、心悸改善的有效率分别为60%、77.7%、73.0%，症状综合疗效有效率为81.7%。失效安全数分析显示结果可靠。麻莉[26]发现SY对不同中医证型的冠心病心绞痛均有治疗作用，对痰阻心脉型和心血瘀阻型效果最明显。寇秋爱等[27]用注射用SY治疗稳定型劳累性心绞痛心血瘀阻证患者360例，结果表明注射用SY组心绞痛、心电图及中医证候疗效均明显优于香丹注射液组。李祯等[28]研究红花注射液对冠心病患者红细胞流变性的影响，发现冠心病患者NO含量及其合酶活性降低，可能是冠心病的发病原因之一。用红花注射液治疗冠心病治疗效果较好，其机制可能是提升NOS活性，增加NO释放，从而改善微循环障碍。刘爱国等[29]研究发现，不稳定型心绞痛患者发作期血浆神经肽Y(NPY)水平明显高于正常对照组，静脉应用SY治疗组与常规治疗组血浆NPY水平均下降，以SY组为著，说明SY能有效减少心肌缺血缺氧及血小板聚集引起的NPY释放，扩张冠脉，对病情改善有重要意义。李翠芳[30]观察41例心绞痛患者应用红花注射液治疗后，其心绞痛症状缓解，心电图表现改善，同时血浆谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化物歧化酶活性升高，血浆丙二醛含量降低;认为红花注射液对心绞痛患者的治疗作用可能与其促进机体氧自由基的清除有关。李利明等[31]报告以红花注射液治疗72例冠心病心绞痛，总有效率91%，明显高于对照组的69%。张琼等[32]实验选择每周心绞痛发作2次以上的Ⅰ～Ⅲ级稳定型劳累性心绞痛患者784例，采用SY冻干粉针剂(80mg)与SY液(160mg)治疗，结果表明，SY不仅减少胸痛发作次数，持续时间，疼痛程度，而且显著降低胆固醇、甘油三酯。沈琳等[24]用注射用SY治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻型)48例，随机分成治疗组和对照组各24例，分别滴注注射用SY和香丹注射液。结论为两者在改善冠心病心绞痛病情上疗效类似。张继明等[33]观察用注射用SY治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻型)90例，并与香丹注射作对照比较。数据显示治疗组疗效略优于对照组，且本药具有安全可靠、无过敏及不良反应、起效快、疗程短的特点，是适用于治疗冠心病心绞痛的有效药物。叶武等[34]报道，用SY注射液治疗冠心病心绞痛150例，中医辨证为心血瘀阻型。结果显示SY注射液与复方丹参注射液同样有缓解或减轻冠心病患者临床症状和改善心电图缺血波形的功效，并具有疗效好、安全可靠的特点。

综上所述，SY具有活血化瘀通经之功效，对冠心病、高血压、脑梗死等有疗效，并具有抑制免疫、抗炎等广泛作用[35]。目前对SY在心血管方面的报道较多，且趋于从分子角度阐明其作用机制，并以此进行更深入的开发研究，不仅为临床治疗各种心脑血管疾病提供了充足的理论依据，而且具有良好的社会、经济效益。

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