浅谈非甾体类抗炎药对胃黏膜的损伤及防治

黄宝强

广州大学门诊部（500006）

非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是指一大类不含类固醇甾体结构而具有抗炎、止痛和解热作用的药物，在临床上广泛应用[1]。NSAIDs常用于治疗风湿性关节炎、强直性脊柱炎和关节炎等风湿病，也用于骨关节炎及肿瘤止痛、感冒退热、预防心血管疾病，临床上均取得很好的疗效。与此同时，其不良反应也相当突出，如胃肠道损害、肝损害、肾损害、出血倾向，尤其是胃肠黏膜损伤最为常见，故临床上对使用这类药物的患者，应充分考虑其毒副作用，采取必要的防治措施，防范不良反应的发生。

1 NSAIDs发展和应用现状

早在1763年，Stone用爆竹柳皮浸出液，治疗发热和间日疟，人类在1860年合成了水杨酸，1899年德国拜耳公司人工合成了乙酰水杨酸，取名为阿司匹林， 其后半个世纪，阿司匹林成为抗炎和止痛的主要药物，现在它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药。1952年保泰松问世，开始使用NSAIDs名称，其后布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康等药物相继问世，20世纪90年代又开发出尼美舒利、美洛西康、氟洛西康、塞来昔布和罗非昔布等新药，这些药镇痛、抗炎效果好，不良反应的发生率低，在临床已广泛应用。

在这一百多年里，NSAIDs已增至百余个品种，成为全球最畅销的药品。全球每天约有3000万人使用NSAIDs，仅美国每年就有1500万张NSAIDs处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病的治疗。在国内，每年也有数千万患者使用NSAIDs，销量仅次于抗感染药，位居第二。NSAIDs疗效明确，耐受性好，但NSAIDs致不良反应的发生率也高，不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25%。据统计，在美国每年因NSAIDs所致严重胃肠道的并发症使10.7万人次住院，1.65万人死亡。

2 NSAIDs引起胃黏膜损伤的机制

2.1 NSAIDs对胃肠黏膜直接损害

NSAIDs呈弱酸性，在胃液pH值低的状态下，例如pH＜3.5时发生去离子化，成为脂溶性物质，扩散入胃黏膜细胞，转变成离子形式，导致胃肠道黏膜损伤、溃疡和出血等并发症。相反升高胃液pH值，就能减轻NSAIDs对胃肠黏膜的损伤。

2.2 NSAIDs对前列腺素合成的抑制作用

NSAIDs通过抑制环氧化酶（cycloxygenase，COX）活性，从而减少前列腺素（PG）的合成。所有的NSAIDs对COX都有抑制作用，COX有2种同工酶，COX-1和COX-2，花生四烯酸在COX-1的作用下，转化成前列腺素（PG）和血栓素A2，其合成的前列腺素（PG）是生理所需的，它有较强的舒张血管作用，能保护黏膜完整性，增加黏膜血流量和黏液的产生，减少氢离子反流以及改善黏膜复原，胃肠黏膜失去它的保护易受胃酸与胃蛋白酶损害。COX-2产生的前列腺素与炎症、疼痛有关，受抑制后能减轻炎症和疼痛。

2.3 抗血小板凝集

NSAIDs 使前列腺素（PG）的合成减少，血小板功能下降，黏膜对胃酸、胆盐和消化酶损伤的易感性增加，同时血栓素A2生成也减少，血小板的聚集功能下降，出血时间延长，易引起黏膜受损出血。

3 临床表现

NSAIDs最常见的不良反应以胃肠道不良反应最为多见，可引起上腹疼痛、饱胀、恶心、烧心等症状，导致消化性溃疡，甚至并发胃肠穿孔和出血。有研究表明，服用NSAIDs的患者中，有10%～25%的患者发生消化性溃疡。与一般溃疡相比，服用NSAIDs所致的溃疡有以下特点：①常无明显的症状，上腹痛不典型，无节律性；②服用NSAIDs以损伤胃黏膜为多，病灶多发且范围小，典型部位为胃窦部，使黏膜糜烂、溃疡易发生，难愈合；③容易出血或穿孔，常以出血或穿孔为首发症状[2]。

4 对NSAIDs 的不良反应的预防和治疗措施

有些外在的因素会影响NSAIDs对胃黏膜的损伤，如本身有消化性溃疡或胃肠道并发症史、老年、使用过皮质激素和抗凝药物、大剂量NSAIDs或多种NSAIDs并用、饮酒、吸烟、饮咖啡和酸性饮料，这些都是导致胃黏膜损伤，引起胃肠道并发症的高危因素。随着年龄的增长，特别是60岁以后，本身胃肠功能变差，前列腺素（PG）分泌减少，黏膜血流减少，胃黏膜的本身的防御功能也减退。使用皮质激素会进一步削弱胃黏膜的防御功能，服用NSAIDs时间过长或不规范用药，NSAIDs能通过它的损伤机制，造成胃黏膜的损伤明显加重，从而导致消化性溃疡的形成，所以老年人用NSAIDs要特别慎重。对这些有高危因素存在的高危人群的预防和治疗已成为医务工作者共同关注的课题[3]。对这些人群除了避开上述高危因素，还可进一步用药物预防，减少服用NSAIDs的不良反应，如补充外源性的天然的前列腺素（PG），但其性质不稳定，易灭活；使用米索前列醇等PG类药物，它能提高体内前列腺素（PG）水平，增加胃黏膜血流，增加胃黏液的分泌，恢复胃黏膜屏障。有研究表明，米索前列醇200µg，2次/d，能很好地预防胃、十二指肠溃疡的发生，减少溃疡并发症，其不良反应主要是腹泻、消化不良、肠胀气、恶心和呕吐等；使用质子泵抑制剂，它能抑制胃酸分泌，保护胃黏膜，对NSAIDs所致的胃黏膜损伤能起很好的预防作用[4]。

对服用NSAIDs出现溃疡并出血的患者，首先要立即停用药物，及时使用抗溃疡药和止血药治疗[5]。对于幽门螺旋杆菌阳性的相关性的NSAIDs溃疡，通常要予常规的“三联疗法”根除幽门螺旋杆菌，抗生素可选用阿莫西林、氨芐青霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、呋喃唑酮、克拉霉素、替硝唑和甲硝唑，同时使用胃黏膜保护剂如硫糖铝等阻止胃酸和胃蛋白酶对胃黏膜的损害[6]；采用质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑等，质子泵抑制剂口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，在胃高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，通过二硫键与壁细胞中的H+-K+-ATP酶的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶的活性，阻断胃酸分泌，保护胃黏膜，这类药物是目前治疗溃疡最有效药物，能明显改善临床症状，现已广泛应用。

总之，临床医生应充分认识NSAIDs不良作用，做好预防和治疗工作，一定能更好地服务社会。

[1]施桂英.非甾类抗炎药和胃十二指肠溃疡病[J].中华内科杂志,1993,32(8):511-512.

[2]李军婷,刘厚珏.非甾体抗炎药致上消化道出血的临床特征[J].中华消化内镜杂志,2001, 18(3): 151-154.

[3]张乃峥.非甾类抗炎药的合理应用[J].中华内科杂志,1992,31(7):387-388.

[4]陈寿坡.非甾类抗炎药的胃肠副作用和对策[J].实用内科杂志,1992,12(2):640-641.

[5]吴伟康译.急性胃黏膜损伤的内窥镜研究[J].国外医学内科学分册,1985,12(4):190-191.

[6]胡品津.非甾体类抗炎药胃十二指肠损害的处理[J].胃肠病学,2001,6 (03):7-8.