护肝宁片临床应用的有效性和安全性

黄 伟，高素强，张碧华(卫生部北京医院药学部，北京市 100730)

护肝宁片(薄膜衣片)是一种用于治疗急、慢性肝炎的中药复方制剂，主要成分由垂盆草、灵芝、丹参、虎杖组成，具有清热利湿、益肝化瘀、舒肝止痛、退黄、降低 AST的功能。近年来，医务人员通过大量临床实践，表明其在治疗各种肝脏疾病过程中均有不同程度的疗效。本文主要对该药的作用机制、临床上各适应证的应用评价及不良反应等方面进行归纳总结。

1 护肝宁片的配伍特点和作用机制

护肝宁片在治疗各种肝脏疾病中得到广泛应用。从其药理作用方面分析，护肝宁片的配伍有其自身特点。主要成分垂盆草自20世纪70年代初，从民间验方中筛选出来用于治疗急、慢性病毒肝炎至今已有几十年历史。有文献报道［1］，在对慢性病毒性乙型肝炎的临床200例疗效观察中，垂盆草制剂能改善患者恶心、纳呆、上腹饱胀、乏力等症状，同时对保护肝脏炎症、降低AST及 ALT有较好的疗效且作用持久，复发率低，无毒副作用。虎杖中的大黄素能有效抑制 HBV复制，通过运用大黄素干预ccl4所致的大鼠肝纤维化模型的研究显示，用后可使肝功能明显改善(目前认为:大黄素的抗肝纤维化的机制与保护肝细胞并抑制肝星状细胞即HSC的激活有关)［2］。灵芝中的灵芝多糖和灵芝酸可提高肝脏对毒物的代谢能力，促进肝细胞再生，改善蛋白质代谢异常和增强机体免疫力，有报道临床用拉米夫定联合灵芝治疗63慢性乙型肝炎患者，结果表明灵芝联合拉米夫定治疗慢性2型肝炎比单用拉米夫定疗效好，且能延缓和减少在拉米夫定治疗中易出现的YMDD变异现象的发生［3］。护肝宁中另一主要成分丹参目前已被分离鉴定出了30余种化学成分，其有效成分尤其在抗肝纤维化中得到广泛应用，并在其作用机制探讨上取得许多进展。较为明确的是丹参酚酸B盐具有抗肝脂质过氧化损伤、抑制炎性因子释放、促进病理沉积胶原降解、改善肝脏微循环的作用［4］。

2 护肝宁片的临床应用

2.1 治疗慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎是我国的常见病、多发病，反复活动易发展为肝硬化，其中一部分可演变为肝癌。控制肝细胞炎症，预防肝纤维化，抑制病毒复制是治疗的关键，也是面临的重要课题。运用中医中药治疗乙型肝炎其治疗原则首先是缓解症状，改善肝功能，促进血清转氨酶(ACT、AST)恢复正常，减轻肝实质炎症。进而防止肝细胞变性坏死，使肝细胞得以修复和再生;增强肝脏解毒功能。

据相关文献报道［5］，2003年7月—2004年7月，中国医科大学附属二院和沈阳市第六人民医院的临床专家小组对其感染科门诊和住院的共计148例确诊乙肝患者采取了药物对照治疗观察实验，患者临床症状均表现为不同程的乏力、厌食、腹胀、恶心、肝脾肿大以及肝脏部位叩击痛等。治疗方法为:将患者随机分为两组，治疗组每次口服护肝宁片4片，1日3次给药，连续服用30 d，而对照组采用其他普通保肝药物按常规剂量服用，1个疗程后，治疗组大部分患者症状改善，肝肿大回缩或稳定，肝脏叩击痛减轻或消失，血检肝功能值较治疗前恢复50%～80%不等，部分患者基本恢复正常水平。而对照组肝功能血检结果表明其恢复程度明显低于治疗组，半数患者肝功能恢复35%～45%之间不等，少数患者无症状好转表现，治疗组个别患者服药其出现皮疹和皮肤瘙痒情况(尚无法确定与药物本身有关)，经口服氯雷他定后缓解，期间观察治疗未停止。观察结果显示:护肝宁片具有较好改善乙肝患者临床体征、降酶退黄、促进肝功能恢复的作用，可提高肝脏的解毒功能。药理实验表明:垂盆草苷是护肝降酶的主要成分，通过抑制炎性渗出，减轻肝实质炎症，来迅速降低转氨酶［6］，减少肝细胞损伤，这与史书记载的该药“具有清热解毒、消肿”的功效吻合。虎杖能降低肝脏内脂化合物和血清中游离脂肪酸及ACT、AST含量。但对治疗组患者治疗前后的血检对照中也发现，护肝宁片在乙肝病毒转阴方面作用不显著，是否与观察疗程较短有关尚不明确，应进一步研究。

2.2 治疗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒史(折合酒精量每周小于40 g)，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。随着社会经济发展，人民生活水平提高，NAFLD的患病率逐年上升，被认为可能是发展成终末期肝病的一个主要病因，其对公众健康的危害受到普遍关注。而目前尚无特效的治疗药物，主要是从消除或控制与发生NAFLD的相关因素(如肥胖、高脂血症、糖尿病等)为重点的综合治疗。NAFLD的病程进展表现不一，包括单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎，并可进一步发展为脂肪纤维化和肝硬化，目前的治疗主要是改善胰岛素抵抗，维护机体内环境脂质代谢、能量代谢和抗氧化的平衡，然而西医中大多数调节血脂药的应用可加重肝损伤。中药治疗脂肪肝具有独特的优越性，多靶点，多途径，多层次的药理作用以及不良反应小是中药配伍治疗脂肪肝的特色。护肝宁片采用的是薄膜包衣制剂技术，更适合于伴有糖尿病肥胖的肝病患者，临床上如能采取中西医结合的方法治疗NAFLD会取得更好效果。

据相关报道［7］:2006年12月—2007年12月，南京医科大学附属无锡人民医院消化内科的专家小组对其门诊56例NAFLD确诊病例采取了护肝宁片联合二甲双胍治疗的方法，进行临床观察研究。在入选患者中，男性32例，女性24例，年龄28～50岁，随机分为治疗组与对照组，每组28例，2组在年龄、性别等方面的比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。治疗方法为:2组病例均予以饮食控制，以低糖低脂肪饮食为主，适当增加有氧锻炼，并予以多种维生素为基础治疗，治疗组同时服用护肝宁片1日3次，1次5片;二甲双胍片1日3次，每次250 mg，疗程为3个月。对照组在基础治疗同时只服用与治疗组同等剂量的二甲双胍片，连服3个月，所有患者均于治疗前后分别采集空腹静脉血检测。治疗结果显示:治疗组在 ALT、AST、TG(三酰甘油)、TC(总胆固醇)以及空腹血糖(FBG)水平方面均改善明显，其中 ALT由治疗前的65.5±16.3降至40.4±13.2;AST由50.6±14.1降至37.4±12.6;TG由3.5±0.90下降到2.23±0.53;TC由5.32±1.41降到4.26±1.34;而对照组 ALT由63.8±16.1降到50.7±18.4;AST由51.2±14.3降至47.2±13.2;TG由3.50±0.88降至2.88±1.09;TC由5.34±1.48降至4.61±1.38，差异明显。数据表明治疗组效果明显优于对照组。而在不良反应方面，治疗组治疗2～3周后有5列出现轻度恶心、食欲减退，未做特殊处理，1周后消失。对照组治疗第2周有2例头昏，食欲减退，续用药后10天症状消失。

联合用药的机理在于服用二甲双胍能够促进胰导素与其受体的结合及酪氨酸激酶的活化，增加外周组织对葡萄糖的摄取，减轻高胰导素血症，改善糖耐量低下，并抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低TG、TC水平，有一定的减肥功效。而护肝宁片中的垂盆草可使血清 ALT降低［8］、虎杖和丹参能明显抑制肝细胞脂质过氧化反应，改善微循环及肝纤维化，灵芝对TG在肝脏的蓄积有明显降低作用，可促进肝细胞的再生能力，护肝宁片联合二甲双胍治疗 NAFLD的结果显示，与单用二甲双胍相比，可显著改善肝功能，纠正血脂异常，并能明显减轻脂肪肝程度，同时可增强患者胰导素敏感性，在治疗中起到了相互协同作用。

2.3 治疗药物性肝损伤

药物性肝病是指药物或者其代谢产物所引起的肝损害。据统计有600余种药物可引起肝损伤。较常见的有抗肿瘤药、抗结核药、抗菌药物以及抗精神病药等［9］。长期或者不合理使用以上药物均可引起肝细胞损害，进而导致急慢性肝炎、肝功能不全等疾病，也是导致临床治疗失败的重要原因之一，因此如何有效防治药物性肝病已经成为临床重要课题。

恶性肿瘤的治疗其重要方法之一是化疗，而肝损害是化疗药物常见的毒性反应，主要包括:(1)肝细胞功能障碍，表现为血清转氨酶升高，随病情发展可产生脂肪浸润和胆汁於积。(2)静脉闭塞性肝病，表现为血清转氨酶显著升高，肝腹水，肝肿大和肝性脑病。(3)慢性肝纤维化和肝硬化。

2005年大连医科大学附属第一医院肿瘤科的专家小组对200名已确诊为药物性肝损害的肿瘤化疗患者进行了临床对照治疗观察，对治疗组患者采用护肝宁片加肌苷口服的方法治疗，3个月为1个疗程，而对照组在同等疗程里只服用其他普通保肝药，疗程过后治疗组患者肝功能检查有6例各项指标接近正常值，另有5例患者较治疗前血清转氨酶下降50%，而总有效率达到78.1%，明显好于对照组。药理研究表明:除垂盆草苷能明显降酶外，虎杖中的有效成分大黄素具有抑制HBV的功效［4］，灵芝多糖能够促进肝细胞再生和修复，明显提高肝细胞的解毒功能［5］，丹参具有改善微物质循环、疏通肝内血液瘀滞，降低肝细胞纤维化程度，清除细胞内氧自由基，保护肝细胞的作用。

目前，昂贵的药品费用负担使许多精神病患者不得不选择经典抗精神病药，而肝功能异常是这类药物在治疗过程中常见的不良反应之一，多数资料显示其临床发生率为18.64% ～22.82%。患者临床表现为 ALT、AST升高，因多在服药1～2个月内发生，且无黄疸性功能异常，在临床上有时易被忽视。而如氯丙嗪这类经典抗精神病药在使用上较为广泛，而其效价低，服用量大，比较容易出现中毒性肝损害或阻塞性黄疸。这不仅使患者痛苦而且给后续治疗带来诸多困难，而降低服药剂量易导致病情复发，尚不足取。因此如何有效进行防治肝功能异常是关键。

2006—2008年，北京大兴区精神病医院的医务人员对156例符合ICD-10精神分裂症诊断标准的患者进行了临床药物观察［10］，患者年龄在18～60岁之间，性别不限，全部患者随机分为A、B、C、D共4组，其中D组为空白对照(仅服用氯丙嗪)。A组服用氯丙嗪同时口服护肝宁片，剂量为1次5片，1日3次;B组从服用氯丙嗪第2周起加服与A组同等剂量的护肝宁片;而C组则在服用氯丙嗪第4周起每日加服与A、B组同等剂量的护肝宁片，以上患者疗程均持续12周以上。观察结果显示:预防组服药后ALT与空白对照组比较均明显改善，而预防组患者3个组间比较，在服用护肝宁的不同时期，3个亚组的ALT数值显示均有统计学差异(P＜0.05)，提示早期服用护肝宁，可以更好改善肝功能，预防组组内比较，服用护肝宁3个月末，ALT降低与1月末比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示随着疗程延长改善肝功能疗效也相应提高，随着时间的推移，对照空白组肝功能异常水平却出现升高趋势，与预防组相比有明显差异，提示护肝宁有明显改善肝功能的作用。

对于结核病患者来讲，在治疗过程中，由于多种药物联合使用和治疗时间长，药物性肝损伤现象明显增多，异烟肼、利副平、吡嗪酰胺等药物均可导致药物性肝损害，抗结核药引起的肝损害90%发生于强化期，停药可能增加结核菌耐药性，因此保证肝功能正常是提高抗结核疗效的关键之一。

2006—2008年，四川成都军区总医院消化内科的专科小组分别对159例抗结核药物所致肝功能异常患者进行随机分组治疗观察［11］，患者随机分为 2组，治疗组106例，男性 57例，女性49例，年龄18～68岁;对照组男性33例，女性20例，年龄17～67岁。两组病例均采用2HRZE/4HR方案抗结核治疗，疗程6个月常规剂量，治疗前常规做肝功能，肝胆B超、甲-戊型肝炎病原学检查，出现药物性肝损伤时间:1～2周90例，3～6周44例，9～12周25例。患者在1～12周的不同时间内均出现药物性肝损伤。治疗组采用口服护肝宁片1日3次，1次5片的常规剂量，而对照组口服肝泰乐片1次0.1 g，1日3次，疗程均为4周，治疗期间每周复查肾功能及血、尿、便常规，记录临床体征和症状变化。其疗效评定标准:显效标准为临床症状消失，肝功能恢复正常;有效标准为临床症状明显减轻，肝功能恢复 ＞60%，未达上述标准为无效。疗程结束后，对照组显效10例(18.9%);有效24例(45.2%);无效19例(35.8%);总有效率64.2%，治疗组显效92例(86.8%);有效10例(9.4%)无效4例(3.8%)，总有效率96.2%。治疗组明显优于对照组，服药期间患者未发现心血管、血液、肾功能异常和过敏性皮疹等不良反应。

药物性肝损伤是结核病正规化疗程中最为常见而严重的不良反应之一。据统计，有10% ～30%结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤发病率的8% ～13%，目前的抗结核治疗是采用 H(异烟肼)、R(利福平)、Z(吡嗪酰胺)、E(乙胺丁醇)等联合应用为主的方案。N、R、Z均有肝脏毒性，联合长时间应用更加大了肝毒性，以至有少数患者因此影响或中断治疗，甚至有引起暴发性肝功能衰竭而死亡的病例，所以肝损伤成为抗结核治疗中不可忽视的因素。研究结果显示:护肝宁片在抗结核药所致肝损伤中疗效显著，血清 ALT、AST下降幅度明显，恢复时间显著缩短且无明显不良反应，对结核患者正规完成抗结核治疗的疗程有比较重要的意义［12］。

3 护肝宁片致不良反应情况

在不良反应方面，相关技术人员进行了一系列动物实验，其中在急性毒性试验中，研究人员用护肝宁片临床用量的300倍对小鼠灌胃，采用腹腔注射(ip)给药途径未测出半数致死量，表明本品无急性毒性，使用安全。而在长期毒性试验中，采用临床治疗量给大鼠连续用药6个月，观察结果大鼠体重增加，心电图、血象、电解质、血糖、血脂、肝肾功能及主要脏器解剖均未见异常，表明本品长期服用无毒副作用。而从多年的临床患者用药结果看，尚未有明显的不良反应出现。

4 结论

各项研究数据表明，护肝宁片在临床治疗各种肝脏疾病方面效果显著、效价低，而且安全、稳定。护肝宁片的组方符合祖国传统医学理论，其各种成分共同发挥清热利湿、益肝化瘀、舒肝止痛的功效，不但能启动肝脏自愈运转系统，促使机体发挥正常免疫功能，阻断自身免疫反应，增强体质及抗病能力，也能改善肝功能，恢复肝脏正常解毒功能，使人体气血运行正常。而有关于少部分患者停药后病情出现反复的情况，其根本原因尚无明确的定论，有待进一步研究和探讨。

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