妊娠及哺乳期妇女用药合理性与安全性探讨——妇产科系统合理用药专家圆桌会议纪要

段 宁整理(中国药房杂志社北京办事处，北京市 100044)

张石革审阅(北京大学北京积水潭医院，北京市 100035)

1 吴连方:妊娠期、哺乳期合理用药

1.1 孕妇用药的特殊性及安全性的关键

1.1.1 孕妇药物代谢的特点:(1)药物吸收:受雌、孕激素的影响，胃肠蠕动减少，排空延迟。(2)药物分布:血液稀释，药物在血中的浓度下降。血浆白蛋白降低，使药物与蛋白结合减少，血内游离药物增加，通过胎盘增加。脂肪增加，脂溶性药物在脂肪内贮留增加。(3)药物代谢:肝脏由于酶系统不成熟解毒功能下降。(4)药物排泄:肾脏血流增加，肾小球滤过率增加，有些疾病肾小管吸收率增加，尤其是妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、肾炎等。

1.1.2 胎盘对药物的转运和代谢:妊娠28周后几乎所有的药物均能通过胎盘→胎儿，胎儿→母体。胎盘“屏障”——血管合体膜。早孕期厚度20 μm，晚期2 μm。有些药物早孕期不能通过，晚孕期可以通过，如消炎痛。胎盘对药物的转运方式有扩散:浓度梯度差，如葡萄糖;主动转运:酶的参与 如氨基酸;特殊转运:经胎盘代谢 如维生素 C;物理性转运;胞吞作用:大分子物质、蛋白质、抗体、病毒等。

1.1.3 药物在胎儿体内的吸收和代谢:吸收主要通过胎盘、羊水吞咽、皮肤吸入。皮肤层血管丰富，体表面积大，吸收强。主要代谢器官:肝脏，发育不成熟，氧化解毒功能差;血脑屏障的渗透性高，易在脑中积聚;肾脏滤过率下降，易蓄积中毒。

1.1.4 胎儿对药物代谢的特点:不同器官对药物的亲和力不同，如重金属、四环素在骨骼肌牙齿内，氨基糖苷类抗生素损害第八对颅神经致听力障碍等胎儿脂肪组织少，含水量相对多，水溶性药物易蓄积。

1.2 用药胎龄

受精前或受精时或受精卵着床前药物对生殖细胞毒性(卵子或精子)，可致染色体分裂异常或突变，可致不孕或流产。受精后2～8周为胚胎期，是器官形成期，对药物敏感，可能流产或畸形。8周后进入胎儿期，除中枢神经系统及生殖、泌尿系统仍在进一步发育外，多数器官已形成，主要不是畸形而是毒性反应。

1.3 药物选择

根据美国FDA分类将药物对胎婴儿影响程度分为A、B、C、D、X。同样重要的是用药剂量和持续时间，如 VitA ＞600 IU/日对胎儿肾、CNS有不良影响;维生素 D＞400 IU/日胎儿高钙血症;阿司匹林 C/D剂量、时间很重要;消炎痛(NASID)属 B，危险因素D——早晚期使用，24～32周合适，早期与自然流产和先天畸形有关;甲硝唑属“B”，但不能在早孕期使用。

1.4 孕期用药原则

计划妊娠;孕前因病需用药治疗者须评估健康状态是否适宜妊娠及用药剂量时间;早孕期非必需药不用或少用;

孕期用药按FDA分类选择;药物尽量选择单品种、小剂量、短疗程，能口服不注射，能局部不全身用药;孕期用过可能致畸的药应客观分析不宜简单终止;孕期合并症或并发症本身对母儿不良影响，不能讳疾忌医;

1.5 哺乳期用药原则

可以通过胎盘的药也能通过乳腺进入乳汁;取决于药物在乳汁的浓度:双氯酚酸钾(扶他捷)“B”可通过胎盘，因此早晚、期不宜应用，但哺乳期应用有不同观点，几篇综述认为很安全，美国儿科学会认定可以应用;掌握用药时间，避开血药浓度高峰期。

2 冯欣:妊娠用药分级制度

2.1 概述

86%女性妊娠期服用药物，平均每个孕妇接受2.9种处方，73%的处方是由产科医生开的，12%的处方是由全科医生开的，3%的处方是由助产士开的，79%的孕妇平均服用3.3个药。50多万个不良事件中7 111例婴儿与儿童不良药物反应，其中1/5是因母亲在妊娠期、分娩期或哺乳期用药所致。美国平均每年有243名2岁以下的儿童由于围产期用药儿死亡，儿其中100例(41%)发生在妊娠的第1个月中，204例(84%)发生在 1 年内［1］。

2.2 建立依据妊娠期用药分级制度

依据动物实验比较研究，回顾性的流行病学调查(群组研究法cohort studies，个案对照研究 case-control studies)，无对照的随机的观察研究，综合大样本资料的Meta-analysis，用药后个案登记前瞻性随访，药物上市后应用报告资料分析，畸形儿病案报告中心，孕妇用药志愿报告等建立妊娠期用药分级制度。

2.3 妊娠期用药分级制度

瑞典:A无风险数据;B临床数据不充分;B1动物数据显示对胎儿无作用;B2动物数据不完整;B3动物数据显示对胎儿有作用;C对胎儿有药理作用;D对胎儿可引起或怀疑引起损伤。

美国:A对照研究显示无风险;B没有对人体存在风险的依据;C风险不能排除;D有风险证据，但潜在利益大于潜在的弊;X孕妇禁用。

澳大利亚:A无风险数据;B临床数据不充分;B1动物数据显示对胎儿无作用;B2动物数据不完整;B3动物数据显示对胎儿有作用;C对胎儿有药理作用;D对胎儿可引起或怀疑引起损伤;X不应在妊娠期服用。

各国妊娠期用药分级制度共同点:孕妇用药一般分为4～5级。A级:为动物和临床数据未显示对胎儿有危害的药物。D级:为药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有危害的药物，利可能大于弊。X级:为禁用于孕妇的药物。B-C级:一般为灰色区。

2.4 FDA妊娠期用药登记研究

2002年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布了妊娠期用药登记研究指南，以规范妊娠期用药登记研究方法，确保研究结果的科学性与可靠性。妊娠期用药登记研究是一种主动性收集妊娠期药品使用情况，以及妊娠结果的前瞻性观察研究。

(1)需要妊娠期用药登记的原因:动物生殖毒理实验的精确性存有局限;基于伦理方面的考虑;未知妊娠使用药品常见，高达56%;患者患有常见疾病如哮喘、癫痫、高血压、抑郁症，需坚持用药;药品不良反应自发报告系统有局限性，如缺少对照、漏报、报告信息不完善、难以确定因果关系。何时开始妊娠期用药登记:尽早开始;一般在上市后;特定情况下可在临床试验中进行;自发报告系统提出警示信号时进行。(2)妊娠期用药登记研究的作用:为进一步进行药品安全性研究提供依据;用于识别影响不良反应结果的风险因素，如剂量、使用时间、病理特征;监测证实可能的致畸物或反面提供一种药品不是另一个“反应停”;可以用于改进药品说明书的用药信息。(3)妊娠期用药登记研究的范畴:妊娠期妇女无意识下使用很常见的品种;当药品用于特殊情况治疗，如减毒活病毒疫苗用于妊娠妇女时可能对母亲或胎儿造成感染。(4)妊娠期用药登记研究的设计:研究对象招募;数据收集;研究对象随访;对照组;确定妊娠的结果;数据分析与发布。(5)何时结束妊娠期用药登记:研究已经积累足够的信息，达到了研究设计的目的;因为暴露率过低、研究对象太少或退出太多等原因，研究继续已不足以提供有价值的信息;已有其他收集信息更佳的方法，如病例对照监控等;药品生产企业与药品监督部门商定。(6)妊娠期用药登记研究的局限:因研究取决于研究对象的招募，很难正确预计研究所需要的样本大小，难以准确评价某一具体出生缺陷的风险;现在进行的妊娠期登记研究大多利用外部推算参照率，不一定能合理代表对照组;大多数研究依靠不同的医疗服务提供者报告研究结果，医疗服务提供者对先天性异常的不正确划分也会为研究带来误差。(7)美国对妊娠用药登记研究的监督:主要针对FDA监管的医药企业;对于严重不良反应如畸胎，医药企业必须在15天之内向FDA报告;医院、协会等不受上市药品监督报告的限制，但鼓励这些机构主动向药品生产商或直接向FDA报告不良反应;上市后的研究计划企业必须向FDA提供书面的年度报告。

2.5 我国妊娠期用药安全性探讨

利用国外的监测数据;建立健全我国现有的药品不良反应监测体系和妊娠妇女健康教育体系;在全国范围内开展妊娠期用药监测;建立妊娠期用药登记监测制度及研究;逐步建立妊娠用药分级制度;借助妊娠期用药分级制度对妊娠期用药的安全性进行评价。

3 张石革:围妊娠期药品不良事件的历史回顾

3.1 围妊娠期不良事件回顾

伴随医药科学发展，新药层出不穷，用药复杂性越来越高，由药品不良反应(ADR)和不良事件(ADE)所引发的安全性问题也越来越多，使得医护人员在客观上需要药师在药物治疗上的帮助。自20世纪以来，药品不良事件接连发生，如“磺胺酏”、“反应停”、“甲氨蝶呤”等事件给人类教训极为惨痛。出于药品安全性需要，公众对医师和药师已不再满足于仅仅提供充足、保质药品，且要求提供安全、有效的治疗监护，需求医、护、药发挥在团队和医药学信息等方面的优势。尤其是特殊人群，包括儿童、老年人、妊娠及哺乳期妇女!

3.2 药品安全性与妊娠期妇女的药学监护

3.2.1 沙利度胺(反应停)事件:1957年，德国梅瑞公司(Richardson-Merrell)购买了格郁能药厂研制专利药沙利度胺，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(kevodon)作为OTC销售。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至 1/500，增加 200倍。在 1958—1962年间，全球共发生12 000例畸胎，其中“海豹胎”总计有10 016例，而致出生前死亡的约7 000例，另有多发性神经炎1 300例。1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家威廉兰斯(Widulind Lenz)教授首先观察到服用沙利度胺与日益渐增的海豹肢畸胎密切相关，并将此发现通知了药厂，为日后撒市做出突出贡献!“反应停事件”成为20世纪最大的、最悲惨、全球性灾难!

3.2.2 已烯雌酚事件:1938年，英国Dodds公司合成第一个非动物雌激素-己烯雌酚，在1940—1970年为保胎和治疗不孕症而广泛应用，仅在美国即有近千万例妊娠期妇女服用。但经过一代人之后，1966年美国波士顿市妇科医院首先在短时间内连续诊断8例患阴道癌14～21岁的少女，比同世纪以来报道总数还多;其他医院也在5年间报道91例8～25岁少女阴道癌，其中49例明确母亲在妊娠期为保胎而服用过己烯雌酚，时间经历60年，总数超过300例;1971年禁用于妊娠期妇女。

3.3.3 孕激素黄体酮事件:1950年，美国霍普金斯大学医院的妇产科医生相继发现:许多女婴出现外阴男性化畸形，情况异常。经过流行病学研究，美国总计有624例畸胎，与母亲应用孕激素黄体酮密切相关，化学合成的孕激素在分子结构上与雄激素甲睾酮十分相似，可引起男性化畸形。后在药理学研究上(大鼠、小鼠)也证实用药组雌仔发生外阴雄性化的现象。

3.2.4 妊娠期妇女服药的特殊性:妊娠期妇女用药直接关系到下一代的身心健康。在妊娠期(着床、妊早、妊中、妊晚期)的胎儿发育的不同阶段，其器官功能尚不完善，如用药不当，就会产生不良影响。其原因有:(1)胎儿的器官和肝酶系统发育不完全;(2)有胎儿的遗传性和易感性;(3)出于伦理学和受试者的限制，妊娠期妇女的用药安全性资料缺乏，需要在临床中不断验证，需要付出代价;(4)危害巨大，影响极坏，社会负担大。

3.2.5 妊娠期妇女服药的原则:世界范围对药物致畸作用十分重视。因此，为防止诱发畸胎，必须安全用药!(1)在妊娠初始3个月的妇女应尽量避免服用药物，尤其是已确定或怀疑有致畸作用的药物。(2)必须用药，应在医师和药师的指导下，选用一些无致畸作用的药物。对致畸性尚未充分了解的新药，一般避免使用。(3)许多药物能从母亲的乳汁中排泄，间接影响婴儿的生长发育，也有可能引起中毒，所以哺乳期妇女用药应考虑药物对乳儿的影响。

4 赵奎君:保胎中成药的安全性评价

4.1 概述

胎漏、胎动不安和滑胎，西医称为先兆流产和习惯性流产，是中医妇科的常见病之一，治疗原则是保胎。祖国医学中服用中药达到胎儿正常生长发育，防止流产、早产、畸形已经有很悠久的历史，积累了丰富的临床经验，在临床疗效及价值方面突出了自身的巨大优势。目前，国家标准的中药成方制剂中，用于促孕、保胎、催乳及其他产后疾病的品种数量约超过200个。多数上市前可能未经过严格的生殖毒理学研究，也未在临床进行过规范的生殖毒性安全性考察和追踪。中药保胎不仅要考虑其治疗效果，还必须考虑药物对胎儿或新生儿生长发育的影响。为保障妊娠期中药用药安全，对保胎中药进行合理有效的安全性评价是亟需研究的课题。

4.2 保胎类中药研究现状

单味中药治疗:虽然历代诸本草书籍记载的安胎药较多，但目前比较公认、常用的只有十几种:桑寄生、菟丝子、续断、白术、黄芩、艾叶、杜仲、阿胶、当归、地黄、大蓟、苎麻根、伏龙肝、砂仁、紫苏、香附、竹茹、石菖蒲等。复方应用:古方有寿胎丸、举元煎、胎元饮、泰山磐石饮。现代加减应用:加味寿胎丸(续断、桑寄生、菟丝子、阿胶、黄芪)治疗流产63例，总有效率98.5%;;化瘀安胎汤(丹参、炒蒲黄、炒五灵脂、桑寄生、续断、菟丝子等)治疗血瘀型胎漏、胎动不安68例，总有效率96%。固肾安胎丸治疗先兆流产82例，2个对照组分别用孕康口服液和黄体酮治疗，结果固肾安胎丸组继续妊娠率明显优于2个对照组 (P＜0.05)。

临床研究表明，中药可以通过调整母胎免疫和提高内分泌功能而发挥安胎作用。保胎成功者封闭抗体明显上升，血绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-HCG)、孕酮(P)、雌三醇(E2)水平进行性升高。保胎失败流产者，低下封闭抗体无上升，正常封闭抗体明显下降;血β-HCG、P、E2水平下降。

4.3 保胎类中药安全性评价现状

妊娠头3个月中胎儿生长发育极其活跃，受精后20天，胚胎头尾部开始分体节(骨骼肌肉的前身)，30天产生感官和肢芽，初步建立胚胎血液循环，60天肢芽伸长，颜面形成，心、肝、消化管和生殖器官形成和发育。畸形主要发生在器官形成期。妊娠头3个月中孕妇用药不当最有可能致畸。中医对妇女孕期用药极为审慎，历代医家从临床实践中总结出碍胎、损胎、毒胎的药物—妊娠禁忌历史局限，多数中药没有象上市西药一样，经过严格的生殖毒性及遗传毒性安全性测试与危险评估。中药生殖及遗传毒性从临床现象上了解较多，本质、机制了解甚少;对短期毒性了解较多，长期使用后可能潜在的隐匿毒性了解较少。

4.3.1 动物实验安全性评价:(1)单味保胎中药的生殖毒性:动物试验:一些单味保胎中药显示出生殖毒性、遗传毒性阳性或可疑阳性。枸杞多糖未见致突变作用。石菖蒲、水菖蒲含α-细辛醚，可使妊娠大鼠体重增长受抑，胚胎吸收率增加，并对大鼠染色体有断裂效应，提示对孕鼠有一定的毒性及胚胎效应。另外，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应(主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻)。上述动物试验的文献报道，多为单味药或单一成分，用药剂量大、时间长，而临床多为复方，剂量相对低。因此，该类报道可作为参考，尚不能完全等同于临床。(2)复方保胎中药的生殖毒性:在用于保胎中药复方制剂中，确实也存在一些不安全的因素。部颁中药10册收载品种“杜仲冲剂”，由杜仲、杜仲叶组成，多种动物试验显示，杜仲叶、杜仲具有遗传毒性。如不能提供足够的依据，建议在说明书的相关项目下注明本品未进行子代安全性方面的研究，以提请临床医生和患者使用时注意，从而保证用药安全。对于保胎类新药，应严格按照法规规定进行相应的生殖毒性、遗传毒性的研究，并在说明书中对其研究结果加以反映，以指导临床合理用药。

4.3.2 临床应用的安全性评价:目前，中药保胎药安全性的临床评价报道很少。新疆中医学院附院妇科对应用中药保胎的病人所生小儿(2～8岁)43例作为用药组，与用药组年龄、性别相同的未用中药保胎的儿童作为对照组，做追踪调查。结果两组在智商与体格发育上无显著差异。初步说明在怀孕早中期运用保胎中药治疗妊娠腹痛、滑胎、胎漏、胎动不安比较安全可靠，对小儿智力发育及体格发育无不良影响。

4.4 总结与展望

目前，人们对保胎中药的生殖安全性，特别是中药复方的认识还不够深入和系统，加之至今尚没有一套适合中药的生殖毒性研究方法，致使中药保胎药的安全性评价还处于起步阶段。今后关于保胎中药的生殖及遗传毒性作用的研究，应重点放在中药复方制剂上，以适应临床的实际需要。并建立符合中医药自身特点的生殖及遗传安全性评价技术与方法，以确保用药安全。近年来，中药安胎的安全性评价研究中不断引入新的科学技术，胚胎毒性研究已经发展到细胞和分子水平。荧光原位杂交技术、慧星试验、小鼠骨髓细胞微核分析技术已用于中药胚胎毒性的相关研究中。借助现代高科技手段尤其是细胞生物学和分子生物学理论和技术，安胎中药安全性评价研究有望得到新的发展和突破。

5 郑淑蓉:固肾安胎丸的功能

“固肾安胎丸”是北京广大制药厂研制的中药Ⅲ类新药，二期临床试验采用双盲随机对照并设开放病例组，由北大一院作为临床负责单位，天津中医学院一附院、天津医大总院、北京中医院、北京西苑医院、中日友好医院六家医院于1999年8月-2001年7月共观察444例(其中治疗组255例，对照组135例，开放组54例)，临床验证结果其总有效率为89.41%，优于普通保胎中药，并对孕妇、胎儿、妊娠结局、直到婴儿半岁后智力体格情况都进行了随访及安全性评价，临床试验中未发现不良反应及毒副作用，提示本品临床使用安全可靠。之所以选择此保胎药进行临床验证，是考虑到固肾安胎丸做了较完整的药效学、毒性研究实验，特别是生殖毒实验。

西医多从了解卵巢和黄体的功能入手，用黄体酮或/和HCG治疗。但是孕激素保胎的安全性问题一直存在争议，先天性畸形的危险在接触者中略有增加，大剂量可使女性男性化，尤其不能排除接触孕激素保胎的婴儿心脏畸形略有偏高的危险。固肾安胎丸以益肾填精为主，改善孕体黄体功能不全，促进自体激素分泌，使血清孕酮值及HCG升高到同期妊娠的正常范畴，并在停药后具有较好的远期维持效果。另对改善腰酸背痛、阴道出血症状疗效尤其突出。固肾安胎丸的组方源于朱丹溪的《丹溪心法》，在基础方上加减化裁而来。其中针对黄芩、白术两味药的论点是:产前当清热凉血，产前安胎，白术、黄芩为妙药也。固肾安胎丸具有保胎、安胎、固胎、养胎四大功效，其中固胎、养胎为其他配方所不具备的，可以用于孕妇进行预防流产和养胎之用。

［1］ Gollieb S. Serious adverse events associated with perinatal drugs［J］.BMJ，2002，325(7373):1132.