262例药源性肝损害病例的药物治疗分析

叶冬梅，兰 顺，蒙石英(.广西壮族自治区人民医院药剂科，南宁市 5300;.辽宁医学院药学系，锦州市 00)

药源性肝损害(drug-induced liver injury)是在治疗过程中，由于药物的毒性损害或过敏反应所致的肝脏疾病，也称药物性肝炎，是常见的肝病之一［1］。目前引起肝损的药物有千余种，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等，临床上主要归纳为肝细胞损伤型(A)、胆汁淤积型(B)、混合型(C)3种类型。本病发病率逐年增高，发生率仅次于皮肤粘损害和药物热，在全球所有药物不良反应中，药源性肝损害总发生率达3% ～9%，占所有黄疸住院患者的2% ～5%，占暴发性肝衰竭中的10% ～20%，老年性肝病中可达20%以上［2］。目前，可选择的护肝药多达几十种，有必要了解不同药物的临床应用情况。本文将我院2007年1月—2010年1月收治的262例药源性肝损害病例作回顾性分析，为药源性肝损害的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性调查2007年1月—2010年1月期间在广西壮族自治区人民医院住院，诊断符合药源性肝损害的病历，包括患者一般资料(年龄、性别、原发疾病、住院时间、用药史、相关既往史)、临床表现(症状体征、肝功能检测结果、各种肝炎病毒血清标志物及其他辅助检查结果)、治疗及预后等。

1.2 诊断标准

根据2010年国家药物不良反应监测中心《常见严重药物不良反应技术规范及评价标准》，使用正常剂量药物过程中，出现:(1)连续两次检测 ALT＞1×ULN(正常值上限)，或/和TBIL＞1×ULN;(2)或单次检测 ALT＞2×ULN或 TBIL＞2×ULN，符合上述两项之一的即可定义为药物性肝损害。

1.3 分型标准

按医学科学国际组织委员会(CIOMS)推荐的分型标准［3］分为肝细胞损伤型(A):ALT≥2倍正常值上限或R≥5(R=ALT超过正常值上限倍数/ALP超过正常值上限倍数);胆汁淤积型(B):ALP≥2倍正常值上限或R≤2;混合型(C):ALT和ALP均大于2倍正常值上限，或R值在2～5之间。

1.4 药物性肝损害的预后判定标准

(1)治愈:临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、AST及 ALT、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围;(2)好转:临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%;(3)未愈:症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重;(4)死亡。

1.5 统计学方法

采用χ2检验对药物的治疗效果进行分析。

2 结果

2.1 药源性肝损害病例

在调查的病例中，筛除原患肝脏疾病因素(乙型肝炎、肝硬化、原发性肝癌或肝转移癌等)，符合药物性肝损害诊断的患者为262例，其中男106例占51.9%，女156例占48.1%;年龄2～85岁，平均 47.9岁，其中≤20岁8例(3.0%)，21～40岁62例(23.7%)，41～60岁 146例(55.7%)，＞61岁 46例(17.6%)。应用致肝损害可疑药物时间3 d～12月不等。

2.2 生化指标与临床分型

262例患者的实验室生化检验指标均出现异常，其中ALT升高最多见(87.8%)，其次是 AST(58.8%)和 ALP(67.8%)，TBIL升高较少见(35.1%)。其中肝细胞损害型117例，占44.6%;胆汁淤积型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%，见表1。

表1 药源性肝损害患者的肝功能指标Tab 1 Hepatic functional parameter of patients with drug-induced liver injury

2.3 导致药源性肝损害的药物种类及构成比

导致药源性肝损害的药物以抗肿瘤化疗药最多，占68.7%，其次为抗菌药物(8.4%)、中药(6.5%)、抗结核药(4.6%)、抗真菌药(4.6%)、抗癫痫药(3.8%)等。药物种类及构成比详见表2(其中很多中草药是民间偏方，无法列出草药名称)。

表2 导致药源性肝损害的药物种类与构成比Tab 2 Categories of drugs that induced liver injury and constituent ratio

2.4 治疗及预后

2.4.1 治疗效果:262例患者临床确诊为药物性肝损害后，立即停用导致肝损害的可疑药物，静脉给予还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁、葡醛内酯、甘草酸二铵、腺苷蛋氨酸等药物进行护肝等支持治疗。经治疗，262例患者治愈205例，好转24例，未愈33例，总有效率为87.4%。其中肝细胞损伤型(A)治愈99例，好转9例，未愈9例，总有效率为92.3%;胆汁淤积型(B)治愈28例，好转1例，未愈3例，总有效率为90.6%;混合型(C)治愈84例，好转12例，未愈17例，有效率为84.9%。

2.4.2 护肝治疗药物的应用与疗效分析:最常用药物依次是还原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普罗宁(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰胆碱(c)65(24.8%)、异甘草酸镁(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其他治疗方案(葡醛内酯、联苯双酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵等单用或与前述药物联用各1例)。其中一联用药124例(47.3%)，二联用药103例(39.3%)，三联用药12例(4.6%)(其他治疗方案中一联用药4例，二联用药19例未纳入统计)。护肝药治疗时间为14～21 d。

单药治疗 A型肝损害有效率以b、d、e最高，其次为a，c有效率最低，与前4者有显著性差异(P＜0.05);单药治疗 B型肝损害有效率以 c较好，与a比较有显著性差异(P＜0.05);单药治疗C型肝损害有效率最高为 a，其次是 b，c最低，与前二者比较有显著性差异(P＜0.05)，详见表3。

二联用药治疗A型肝损害，a+d(ad)方案治愈率较高，其次是a+b(ab)和a+c(ac)，ab和ac比较无显著性差异(P＞0.05);治疗B型肝损害仅见ad方案，治愈率100%;治疗C型肝损害ad和b+d(bd)有效率最高，二者无显著性差异(P＞0.05)，其次是ab和ac方案，二者无显著性差异(P＞0.05);三联用药仅见于治疗A型肝损害病例，有效率100.0%。

单药与联合用药治疗A型和C型肝损害的有效率比较，a或b与ab和ac比较无显著性差异(P＞0.05)，ac有效率明显高于c，有显著性差异(P＜0.05);单药 d与 ad治疗 A型肝损害的有效率无显著性差异(P＞0.05)。

单药a治疗B型肝损害的有效率明显低于ad方案(P＜0.05)。

表3 治疗药源性肝损害的药物与疗效相关性Tab 3 Correlation between the drugs that induced liver injury and the curative effect

3 讨论

3.1 药源性肝损害

3.1.1 引起药源性肝损害的主要药物:2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组的调研结果表明，引起药源性肝损害的药物中前5位为抗肿瘤药、抗结核药、中成药或草药、抗生素、抗甲状腺药［4］。本文研究结果与文献报道基本一致，导致药源性肝损害的药物以抗肿瘤化疗药最多，占68.7%，其次为抗菌药物(8.4%)、中药(6.5%)、抗结核药(4.6%)、抗真菌药(4.6%)、抗癫痫药(3.8%)等。

3.1.2 药源性肝损害的临床表现分析:262例药源性肝损害患者的肝功能生化指标 ALT升高最多见(87.8%)，其次是AST(58.8%)和 ALP(67.9%)，TBIL升高较少见(35.1%)。其中肝细胞损伤型117例，占44.6%;胆汁瘀积型32例，占12.2%;混合型113例占43.1%。

3.2 护肝药物的治疗效果

3.2.1 防治药源性肝损害的常用药物及使用方法:本文调查结果表明最常用的护肝药依次是还原型谷胱甘肽(a)152例(58.0%)、硫普罗宁(b)85例(32.4%)、多烯磷脂酰胆碱(c)65(24.8%)、异甘草酸镁(d)44例(16.8%)、核糖核酸(e)20例(7.6%)，其它治疗方案(葡醛内酯、联苯双酯、腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵等单用或与前述药物联用各1例)。其中一联用药124例(47.3%)，二联用药 103例(39.3%)，三联用药 12例(4.6%)。

3.2.2 单药治疗药源性肝损害的疗效:单药治疗A型肝损害有效率以药物 b、d、e最高，其次为 a，c有效率最低，与前4者有显著性差异(P＜0.05);单药治疗B型肝损害有效率以c较好，与a比较有显著性差异(P＜0.05);单药治疗 C型肝损害有效率最高为a，其次是 b，c最低，与前二者比较有显著性差异(P＜0.05)。

3.2.3 联合用药治疗药源性肝损害的疗效:二联用药治疗A型肝损害，a+d(ad)治愈率较高，其次是 a+b(ab)和 a+c(ac)，ab和ac比较无显著性差异(P＞0.05);治疗B型肝损害仅GM方案，治愈率100%;治疗C型肝损害GM和TPN+MIG(TM)有效率最高，二者无显著性差异(P＞0.05)，其次是 GT和GP方案，二者无显著性差异(P＞0.05);三联用药仅见于治疗A型肝损害病例，有效率100.0%。

3.2.4 单药与联合用药治疗药源性肝损害的疗效比较:单药与联合用药治疗A型和C型肝损害的有效率比较，a或b与ab和ac比较无显著性差异(P＞0.05)，ac有效率明显高于单药c，有显著性差异(P＜0.05);单药 d与 ad治疗 A型肝损害的有效率无显著性差异(P＞0.05)。单药a治疗 B型肝损害的有效率明显低于ad方案(P＜0.05)。

3.3 结论

3.3.1 治疗药源性肝损害的药物选择:本文研究表明，一般情况下，治疗A型和C型肝损害，单药硫普罗宁和还原型谷胱甘肽与二者的联用有效率无显著性差异，选择单药治疗可节约医疗费用，避免药物滥用导致的不良反应，与文献结论相似［5］。多烯磷脂酰胆碱单用治疗B型肝损害有效率高于还原型谷胱甘肽，而治疗A型和C型肝损害有效率则低于硫普罗宁和还原型谷胱甘肽，与还原型谷胱甘肽联用可提高疗效，B型肝损害的治疗可选择多烯磷脂酰胆。异甘草酸镁单用治疗A型肝损害，或与还原型谷胱甘肽联用治疗A、B、C型肝损害，与硫普罗宁联用治疗C型肝损害，均获得较高治愈率，值得进一步研究观察。核糖核酸治疗也是治疗A型肝损害疗效较好的药物。

3.3.2 预防药物性肝损害的措施和总结:研究表明，发生药源性肝损害后，护肝药物治疗可使大部分患者治愈，仍有少数患者治疗效果欠佳，甚至极少数患者出现肝衰竭死亡。采取适当的预防措施，可有效避免药物性肝损害的发生，主要预防措施包括:(1)医生和患者都应熟悉所用药物的性能和不良反应，尽量少用或不用肝毒性药物。(2)避免无适应证用药，严格遵守药物的禁忌和剂量。(3)对原有药物过敏史及肝、肾疾病的患者，用药要更谨慎，尽量少用药。(4)对必须用药者，尽量选用同类药物中肝毒性较小的药物，或用其他药物代替。非用不可者，可短期或交替使用。(5)使用新药时，定期检查肝功能，监测各项不良反应发生情况。(6)联合用药时，需要考虑到药物的相互作用，避免肝损坏的叠加和加强作用［3］。

有研究表明，肿瘤化疗期间及抗结核治疗的同时给予还原型谷胱甘肽等保护肝脏的药物可减轻化疗药物对肝脏的损害，避免药物性肝损害的发生［6，7］，抗肿瘤、抗结核化疗期间同时预防性使用护肝药物可有效减少药物性肝损害。

［1］ 历有名.药物性肝损害的临床类型及诊断策略［J］.中华肝脏病杂志，2004，12(7):445.

［2］ 阎 明.药物性肝病发病机制［J］.中华肝脏病杂志，2004，12(4):240.

［3］ 李安康.药源性肝损害的预防和治疗［J］.海峡药学，2007，19:92.

［4］ 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.全国多中心急性药物性肝损伤住院病例调研分析［J］.中华消化杂志，2007，27(7):439..

［5］ 王立蓉，孟桂霞.还原型谷胱甘肽治疗肝细胞损伤的疗效观察［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(11):849.

［6］ 宁 华，刘 颖，张艳华，等.抗肿瘤药的常见不良反应及防治［J］.中国医院用药评价与分析，2007，7(1):76.

［7］ 吴兴柳，赵明聪，司徒国源.还原型谷胱甘肽对抗结核治疗所致肝损害的预防作用探讨［J］.中国医院用药评价与分析，2004，4(6):359.