乳腺癌新辅助内分泌治疗进展

贾浩欣，王闽全(新疆医科大学第二附属医院肿瘤外科，乌鲁木齐市 830000)

1 概述

自1896年Beatson首次揭示了乳腺癌与卵巢内分泌功能之间的密切关系［1］，到抗雌激素药物他莫苷芬(TAM)的临床广泛应用已有百年历史，内分泌治疗乳腺癌的价值已越来越被人们所认识和接受。人们越来越认识到乳腺癌是一种全身性肿瘤疾病，发病开始就可能存在微转移，因此全身治疗越来越受到重视，且全身性治疗时间已经前移。对于绝经后老年患者而言，因其年龄偏大，生存时间有限，合并疾病较多，常难以耐受化疗。因此有学者又提出单纯内分泌治疗作为术前新辅助治疗模式。

新辅助内分泌治疗(neoadjuvant endocrine therapy，NET)指对非转移性乳腺癌患者，在应用局部治疗前进行系统的内分泌治疗，达到原发病灶和区域淋巴结降期的目的，从而提高乳腺癌的局部控制率，为可能需行乳房切除的患者提供保乳机会［2］。另外，还可以抑制体内已经存在的微小转移灶［3］。迄今为止，新辅助内分泌治疗的临床试验主要在激素受体阳性、局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)患者或无法耐受化疗的老年患者中进行。大量试验证明，第3代芳香化酶抑制剂的疗效明显优于他莫苷芬。新辅助内分泌治疗已经显现出一些优势，但是仍有一些问题尚待解决。

2 新辅助内分泌治疗常用药物

2.1 他莫苷芬

他莫苷芬(tamoxifen，TAM)是目前最常用的内分泌治疗药物，为合成抗激素药，化学结构与雌激素相似，在癌细胞水平与雌二醇竞争性结合雌激素受体(estrogen receptor，ER)，在细胞浆内形成TAM-ER复合物，该复合物进入细胞核内，抑制癌细胞的DNA和mRNA的合成，从而抑制乳腺癌细胞的增值。

2.2 第3代芳香化酶抑制剂

芳香化酶是细胞色素P450酶系的一种，它广泛存在于卵巢、肝脏、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，是催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇过程的最后一步，也是此过程的关键酶和限速酶。而绝经后妇女的卵巢不再产生雌激素，体内雌激素主要来源于外周组织内的芳香化过程。芳香化酶抑制剂通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断绝经后女性体内雌激素的来源，显著降低血浆雌激素水平。大多数乳腺癌组织中芳香化酶具有肿瘤内活性，这种活性与肿瘤内雌激素水平直接有关，芳香化酶抑制剂对其具有显著的抑制作用［4］，而抑制肿瘤细胞内的芳香化酶活性有助于抑制肿瘤细胞的生长。

3 新辅助内分泌治疗的临床试验

TAM是最早应用于新辅助内分泌治疗的药物。Tan等［5］曾用TAM进行了一项新辅助内分泌治疗的前瞻性Ⅲ期随机试验。108例LABC分两组:试验组单用 TAM;对照组采用新辅助化疗+乳腺癌改良根治术+术后辅助放疗及辅助TAM。治疗后中位随访时间52月，两组患者总生存率和无病生存率无统计学差异，但试验组首次局部一区域复发的时间较对照组明显短。在其他一些单用TAM与手术后辅助TAM的对照研究中，随访34～72月，其结果与上述相似。严格说，这些试验不能称之为新辅助内分泌治疗，因为新辅助内分泌治疗是指以内分泌治疗为第一步，其目的使肿瘤缩小，为其后的外科治疗创造条件［6］。Mauriac等［7］研究了199 例50～70 岁 ER(+)乳腺癌用TAM行NET治疗后发现，TAM虽未改变总生存率和无瘤生存率，但能提高局部控制率，为新辅助内分泌治疗的进一步研究提供了依据。

第3代芳香化酶抑制剂目前已经成为绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗的一线用药，主要代表药物有来曲唑、阿那曲唑和依西美坦。随着内分泌治疗研究的发展，第3代芳香化酶抑制剂也成了研究热点。起初一些小样本的研究表明，对绝经后激素受体阳性患者运用第3代芳香化酶抑制剂进行内分泌治疗的效果较TAM好。爱丁堡乳腺中心的Dixon等［8］最先进行了这方面的研究，结果显示来曲唑组的缓解率较TAM组高，新辅助内分泌治疗的后行保乳手术的比例也高于TAM组，且与新辅助化疗不同的是，ER阳性患者经过新辅助内分泌治疗后再行保乳手术者完整切除肿瘤的比例更高，局部复发率也较低。在此基础上，20世纪末全球16个国家55个中心进行了一项随机双盲Ⅲ期新辅助内分泌治疗试验(P024)［9］，将绝经后ER阳性和(或)孕激素受体(progestin receptor，PR)阳性、不适宜行保乳手术的324例原发性乳腺癌患者随机分成两组，一组给予来曲唑1日2.5 mg口服，另一组给予TAM 1日20 mg口服，均服用4个月，结果显示来曲唑组的总临床缓解率、保乳手术率均高于TAM组。国内也有相关试验研究，秦皇岛市第一人民医院对110例绝经后乳腺癌患者进行来曲唑新辅助内分泌治疗，设置TAM新辅助内分泌治疗为对照组。结果来曲唑新辅助内分泌治疗绝经后乳腺癌安全、有效，是优于TAM的新辅助内分泌治疗方案［10］。最近，Olson等［11］对 115例临床分期为Ⅱ～Ⅲ期激素受体阳性患者进行了为期16～24周的来曲唑治疗，临床总有效率为62%，50%的患者接受了保乳手术，由此可见，来曲唑在提高保乳手术率方面有一定疗效。

第3代芳香化酶抑制剂另一个较大样本新辅助内分泌治疗的多中心、双盲随机试验 IMPACT(theimmediate preoperative anastrozole， tamoxifen， or combined with tamoxifen)［12］，共入组330例ER阳性、浸润性非转移性可手术或局部晚期的绝经后乳腺癌患者，分为3组，阿那曲唑1日1 mg+安慰剂口服组;TAM 1日20 mg+安慰剂口服组;阿那曲唑1日1 mg+TAM 1日20 mg口服组。用药3个月后总缓解率无明显差异，但阿那曲唑+安慰剂组的保乳手术率高于其他两组。另一组多中心、双盲、随机对照试验 PROACT(the preoperative“arimidex”compared to tamoxifen)［13］，有 451 例均为ER阳性和(或)PR阳性、可手术或预计内分泌治疗后可手术的乳腺癌患者入组。一组阿那曲唑1日1 mg+安慰剂口服，另一组TAM 1日20 mg+安慰剂口服，两组均有部分患者根据需要辅以化疗，治疗3个月后，阿那曲唑组总缓解率高于TAM组，但差异无统计学意义。在仅用新辅助内分泌且治疗前不宜手术或不宜保乳的患者中，阿那曲唑组的有效率、可手术率均高于TAM组。在肿瘤、腋窝淋巴结降期方面，阿那曲唑的疗效略胜于TAM，结果不具有统计学意义。

ABCSG-17(austrian breast and colorectal cancer study group)［14］和 SBCCSG-03(saitama breast cancer clinical study group)［15］是依西美坦用于新辅助内分泌治疗的Ⅱ期临床试验。ABCSG-17试验入组80例激素受体阳性的绝经后患者，试验显示临床有效率为34%，病理完全缓解为3%，保乳手术率为76%。SBCCSG-03入组44例患者，均为依西美坦1日25 mg口服4个月。试验显示临床有效率为66%，病理完全缓解为43%，保乳手术率为90%。但两组试验样本量均较小，说服力不够，有待进一步试验研究。

从以上几个试验结果来看，在治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者方面，第3代芳香化酶抑制剂疗效优于TAM。

4 新辅助内分泌治疗的疗程

新辅助内分泌治疗的理想持续时间到目前为止尚没有明确而详细的研究。大多数学者认为3～4个月的治疗时间是比较恰当的，不同的新辅助内分泌治疗方案的起效时间可能略有差别。Krainick-Strobel等［16］进行了一项ⅡB～Ⅲ期试验，对33例不宜保乳的乳腺癌患者给予来曲唑1日2.5 mg口服4～8个月，4个月时62.5%的患者肿瘤缩小，到治疗结束共70%的患者有效，说明半数以上的患者在4个月内起效，而延迟治疗时间，可使部分患者的肿瘤进一步缩小，但未得到明确的疗程。新辅助内分泌治疗的目的主要为保乳或降期，故达到保乳或可手术的条件后即可［17］。

5 新辅助内分泌治疗的生物标记研究

新辅助内分泌治疗主要是针对激素受体阳性的乳腺癌，激素表达水平不同，对内分泌治疗的效果有明显差异。目前新辅助内分泌治疗的研究中与疗效及预后较为密切的生物标记主要有 ER、PR、HER-1、HER-2、Ki67、芳香化酶等。Eills等［18］在P024试验中对肿瘤特性与预后的关系建立了 PEPI(preoperative endocrine prognostic index)模型，提示病理学肿瘤大小、淋巴结情况、Ki67的水平及ER状态与无复发生存、乳腺癌相关生存率均独立相关，此模型在IMPACT实验中得到了验证。

5.1 ER和PR

在P024试验中，用荧光免疫化法检测了 ER，并按 Allred标准评分，结果显示ER评分较低时TAM无效，而不论ER评分高低，来曲唑的效果都要比TAM好［19］。同样，IMPACT试验中采用H-评分标准评估ER表达水平。结果证明ER表达水平越高，阿那曲唑的疗效越好。

PR蛋白的合成受ER的调控，因而通常认为PR是ER的功能蛋白，PR也应该像ER一样，高水平表达预示内分泌治疗效果好，但P024试验的结果分析并没有支持这点，最大有效率出现在PR的中位表达水平，即有效率与 PR的 Allred评分的关系呈抛物线型。单一用ER调节PR表达不能解释芳香化酶抑制剂疗效与PR之间的非线性关系，具体机制还需进一步研究。但不论PR表达水平高低，来曲唑均能显著降低PR的表达，而 TAM 不能［20］。

5.2 HER-1和HER-2

HER-1、HER-2属人类表皮生长因子受体家族(EGFR)两个成员，其信号传导途径在肿瘤细胞的增值、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起着重要作用。其表达往往与较差的预后和较低的生存率相关。其变化对预后也有一定的预测价值。P024试验结果表明HER-1或HER-2过表达、ER阳性患者来曲唑治疗后有效率为88%，明显高于他莫苷芬的有效率21%。进一步分析显示在来曲唑组HER-1、HER-2过表达、ER阳性患者有效率为88%，明显高于HER-1、HER-2阴性、ER阳性者(54%);而在他莫苷芬组中的结果恰恰相反，HER-1、HER-2过表达、ER阳性组有效率为21%，明显低于HER-1、HER-2阴性、ER阳性组(42%)［19］。IMPACT试验中仅 14%患者HER-2阳性，阿那曲唑与TAM组的疗效区别不明显，因其样本含量较小，说服力不够，有待更大样本量的研究［12］。

5.3 Ki67

内分泌治疗主要是抑制肿瘤细胞增殖，而 Ki67能够反映肿瘤的增殖情况，治疗前后Ki67的变化也能体现新辅助内分泌治疗的疗效，并且Ki67的变化对预后也有一定的预测价值。

P024试验中，来曲唑降低治疗前后 Ki67的幅度较 TAM大，且不受 HER-1、HER-2状态影响［20］。IMPACT试验亦研究了治疗2周及12周时 Ki67的变化［21］，结果表明，12周后，阿那曲唑组Ki67表达下降比例高于TAM组及联合用药组，且在ER低表达、PR阳性以及 HER-2阴性亚组中这种优势依然存在。Dowsett等［22］对 IMPACT试验用药2周前后 Ki67的变化进行分析，发现阿那曲唑治疗2周后Ki67仍高表达，肿瘤未缩小，ER表达降低与较低的无瘤生存率相关，而与治疗前Ki67高表达无关。这说明测量短期内Ki67的变化趋势可作为新辅助内分泌治疗远期预后的测量因素之一。

5.4 芳香化酶

绝经后雌激素主要依靠外周组织中雄激素在芳香化酶的作用下转化而成并作用于乳腺。芳香化酶在乳腺组织的表达水平与内分泌治疗敏感性密切相关。芳香化酶作为生物标记物目前研究尚少，Ellis等［23］对P024试验中样本的芳香化酶表达进行了研究，发现芳香化酶的表达与肿瘤大小、Ki67表达水平呈负相关，与ER表达水平呈正相关，与患者年龄、淋巴结转移、PR、HER-2无明显关系。

6 新辅助内分泌治疗与新辅助化疗的对照研究

新辅助内分泌治疗的对象与新辅助化疗不同，前者多数为绝经后老年患者，而后者则主要为绝经前乳腺癌，故有关两者的对照研究资料很少。Semiglazov等［24］对新辅助内分泌治疗与新辅助化疗进行了研究，将绝经后雌激素受体阳性、ⅡA～ⅢB期原发性乳腺癌患者入组，随机分为新辅助内分泌组与新辅助化疗组，然后接受手术治疗或放疗。研究结果表明，新辅助内分泌治疗组与新辅助化疗组的总有效率临床评价无明显差异，但 ER表达较高的患者中，新辅助内分泌治疗组的保乳手术率略高于新辅助化疗。与新辅助化疗不同的是，内分泌治疗出现疗效较慢，有效者新辅助治疗时间不少于4个月。应提及的是，新辅助内分泌治疗的病理CR较低，对肿瘤局部控制率有限，肿瘤缩小后如无手术禁忌证应适时手术，不可一味依赖内分泌治疗试图达到长期控制局部肿瘤的效果，否则，可能出现肿瘤因耐药而复燃［25］。新辅助内分泌治疗组的不良反应较小，耐受性较好;新辅助化疗组则出现了脱发、白细胞计数减少、神经病变等不良反应。

7 存在的问题和对策

新辅助内分泌治疗是激素受体阳性、绝经后老年患者能较好耐受而可能成为替代此类患者新辅助化疗方案的另一选择。但激素受体阴性的患者不适于选用内分泌治疗，而中国妇女激素受体阳性率仅为50%左右［26］，因而限制了国人对新辅助内分泌治疗的推广。新辅助内分泌治疗疗程较短，通常仅3～4个月，目前随访时间较短，且接受新辅助内分泌治疗的患者多为老年人，常因其他严重的基础疾病而失访，其远期疗效如何，暂无法得出结论。相比于术后辅助内分泌治疗，新辅助内分泌治疗早期乳腺癌患者中的应用是否更具有优越性，目前尚没有研究报道;新辅助内分泌治疗是否能改善患者的长期存活率、作为保乳或降期目的使用的新辅助内分泌治疗是否可以采用联合用药、局部晚期乳腺癌进行新辅助内分泌治疗后保乳手术的局部控制率、新辅助内分泌治疗的最佳疗程、疗效预测的生物学标记及如何合理的择药物等都有待进一步研究。新辅助内分泌治疗的最大障碍是不敏感型的乳腺癌细胞，Ellis［27］认为把芳香化酶抑制剂用于乳腺癌新辅助内分泌治疗，还应进行大样本的随机对照研究。

8 展望

新辅助内分泌治疗目前尚未成为乳腺癌的常规治疗方法，但对于绝经后ER阳性的局部晚期乳腺癌及年老一般情况差的患者，不能耐受新辅助化疗或新辅助化疗的疗效相对较差，而这些患者更适合进行新辅助内分泌治疗。因此，新辅助内分泌治疗为乳腺癌的治疗提供新思路、新方法。随着新一代高效内分泌药物的开发利用，对内分泌治疗认识的不断深入，新辅助内分泌治疗有许多空间值得探索，临床应用会更加广泛，将为乳腺癌的治疗提供更完美、更合理的系统化方案。

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