联合降压与优化降压方案

薛松维 北京市朝阳区中医医院 心内科主任医师

2010年初，期盼已久的ACCORD研究(控制糖尿病患者心血管风险行动)在第59届美国心脏病学会(ACC)年会公布其结果。该研究由美国和加拿大等77个医学中心参与，目的是观察高血压合并糖尿病患者强化降压(收缩压降至120mmHg)时的影响。研究结果出人意料，强化降压在减少非致死性心脏事件、脑卒中及心血管病死亡方面并无明显效果。虽然如此，但并未改变降压要达到控制目标水平这一专家共识。因此，联合用药仍然是控制高血压主要手段，只不过需要更加优化的降压方案。

不可否认生活方式的干预、非药物治疗的坚持是血压控制达标的基础，但绝大多数高血压患者必须用药物治疗，并且是两种以上药物联合应用。有资料显示，只有29%的高血压患者可以用单一药物控制，需两种降压药联合应用控制血压者达44%，而27%的高血压患者需要三种或以上药物联合方能达到控制目的。也就是说，高达71%的高血压需要联合用药才能奏效。美国JNC 7(美国预防、检测、评价和治疗高血压的全国联合委员会第7次报告)中提出，只要收缩压超过正常上限20mmHg，舒张压超过正常上限10mmHg，在开始治疗时就应该联合两种抗高血压药物。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中只要是糖尿病合并高血压必须联合两到三种抗高血压药物，此时控制血压甚至比控制血糖还要重要。

一、联合用药应从小剂量开始

我们推荐小剂量联合用药，不主张单一制剂盲目加量。例如，为了控制血压达标可采用以下两种方法实现：第一种方案为增加同种降压药剂量；第二种方案是不增加剂量，而是增加种类，即联合用药。我们推荐后一种方法，因为前者在有限度的增加疗效同时，却显著增加药物副作用，而后者常因联合用药得体得法能起到协同作用，副作用反而减少，即实现了使用最小药物和不良反应的代价，换取血压控制、心脑肾保护最大益处的治疗目标。

小剂量通常指β受体阻滞药(BB)和利尿药从半量开始，有时β受体阻滞药要从1/4片开始；钙拮抗药(CCB)、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)和血管紧张素受体拮抗药(ARB)可从常规剂量(1片)开始。

二、联合用药有讲究

1.新旧高血压联合用药六边形框架图的区别。2003年欧洲高血压联合用药指南以及联合用药六边形框架图均显示，6种降压药均可以相互联合，但随着循证医学证据的越来越充分，联合用药原则发生了微妙的变化。根据2007年重新公布的六边形联合用药的最佳方案，建议CCB可与利尿药、ACEI、ARB和BB联合应用；ACEI和ARB最好与CCB和利尿药联合应用；利尿药最好与ACEI、ARB和CCB联合应用；BB最好与CCB联合应用。除此之外的联合方式似乎并无益处。

2.高血压伴有肾功能问题时应多选择CCB、ACEI和ARB。长效或控释的二氢吡啶类CCB与ACEI联合应用可发挥更大的肾脏保护功能。CCB扩张肾脏入球小动脉，ACEI和ARB扩张出球小动脉，联合用药明显增加肾脏血流量。此时注意当血肌酐小于2.5mg时可选ACEI，小于3mg时应选ARB。

3.高血压伴有左心室肥厚或左心室扩大以及左心室功能不全时，应选用以ACEI(包括ARB)或BB为基础的降压药物，分别联用利尿药。伴有心功能不全时，选用ACEI或(和)ARB与利尿药(醛固酮拮抗药与噻嗪类)联合应用为好。当血流动力学稳定后，最好联合应用小剂量β受体阻滞药(卡维地罗、比索洛尔)。目前认为，ACEI是收缩性心力衰竭治疗的基石；BB可以逆转左心室肥厚，同时与BB药理作用不同的生物学效应是收缩性心力衰竭治疗划时代的进步。

4.高血压伴有冠心病时必须选用以BB为主线的治疗方案。冠心病的基础是冠状动脉内粥样硬化性斑块形成，导致了冠脉狭窄，在心肌运动负荷及耗氧量增加时导致的供血不足。因此，冠心病的基本治疗是他汀类加BB加阿司匹林“三套马车”治疗方案。BB联合CCB治疗稳定型冠心病，但有不稳定型心绞痛及怀疑急性心肌梗死时应避免联合二氢吡啶类CCB。BB中最好选用高选择性的长效BB(如比索洛尔)。富马酸比索洛尔(康忻)对糖脂代谢基本无影响，对气道阻力影响小，初始阶段可先用短效BB(如美托洛尔)，稳定后改为长效BB。

5.高血压伴有糖脂代谢紊乱或尿酸明显增高时，应选用ARB或ACEI。如有冠心病应联合高选择性的长效BB，避免选择噻嗪类利尿药及选择性低的BB。如必须联合利尿药可用对糖脂代谢影响较小的吲达帕胺或留钾利尿药。

6.高血压伴有前列腺肥大及性功能问题时，可选α受体阻滞药或ARB(如代文)联合。α受体阻滞药有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚妥拉明、苯氧苄胺、乌拉地尔等药。α受体阻滞药也可以与β受体阻滞药、ACEI联合，但与β受体阻滞药联合容易引起直立性低血压，应特别注意。

7.在高血压合并冠心病患者中，均服用基础药物阿司匹林。有研究显示，阿司匹林可能会削弱ACEI降压效果，但如睡前服用阿司匹林可能对血压有轻度降压作用，因此两者合用时最好间隔给药。因阿司匹林用量较小，相互影响也较小；但如感冒发烧时需用较大剂量阿司匹林，则应考虑对ACEI降压效果的影响。

8.高血压伴有呼吸睡眠暂停综合征(OSAS)及夜间高血压者应多选用ACEI，尽量避免与β受体阻滞药联合应用。OSAS是高血压发生和发展的重要因素，至少30%的高血压患者合并OSAS，45%以上的OSAS患者有高血压。这种高血压失去正常昼夜节律的变化，多表现为早晨醒来时血压高，治疗最好选用长效ACEI。有资料显示，相当多的高血压合并OSAS肥胖患者的血浆醛固酮水平增高，因此在改善低氧血症的同时，降压可以联合应用醛固酮拮抗药。

9.高血压合并房颤及心脏扩大者多选用ARB与β受体阻滞药联合应用。研究表明，高血压与房颤、心衰、脑卒中密切相关。血压从115/75mmHg起每升高20/10mmHg，上述风险增加一倍;而血压每降低10/5mmHg，上述事件平均减少20%。2006年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)首次将ARB或ACEI减少房颤发生及复发的作用写入房颤治疗指南。2007年欧洲高血压学会(ESH)公布，收缩压每下降1mmHg，房颤发生的风险下降3%。ESH的高血压指南将ARB或ACEI列为高血压合并非永久性房颤的首选降压药物。

10.高血压合并过早搏动(早搏)性心律失常时应联合β受体阻滞药与二氢吡啶类控释钙拮抗药。CAST试验之后室性心律失常，特别是室性早搏的分类及治疗都有了本质的变化，无论是良性或功能性室性心律失常，还是有预后意义(潜在恶性)室性心律失常，甚至恶性(致命性)室性心律失常都应首选β受体阻滞药治疗。β受体阻滞药是唯一具有改善室性心律失常预后作用的抗心律失常药物。

11.高血压伴有超重或者肥胖者应首先采用减重限盐的生活方式干预，高血压轻症者常可因此奏效。减轻体重可以明显改善高胰岛素血症、高瘦素血症、高心输出量并降低交感神经兴奋性从而降低血压。如生活方式干预不能有效控制血压，则必须及早进行药物治疗，可联合ACEI或ARB、CCB或BB以及小剂量的利尿药。ACEI在降高血压同时可改善左心室重构、减少心力衰竭的发病率和病死率，并能改善胰岛素敏感性和降低2型糖尿病的发病风险。研究表明，ACEI比CCB更能降低胰岛素和瘦素水平。最近动物实验研究显示，ACEI还能降低体重、延长寿命;ARB作用与ACEI类似。CCB降压作用较强，特别是对容量依赖的高血压降压疗效好，对体重、代谢等无不良反应，因此是肥胖高血压患者的合理选择。ACEI及ARB在降低血压的同时，具有轻度的降糖作用，也是适宜的选择。β受体阻滞药对肥胖的高血压患者往往具有良好的降压作用，尤其是降舒张压。

12.高血压合并脑卒中或颈动脉内膜中层动脉硬化(IMT)者首选二氢吡啶类控释CCB(拜新同或波依定)，并进一步联合ARB或ACEI。颈动脉狭窄患者理想降压药物应在合理控制血压的同时有助于延缓动脉狭窄进程、改善狭窄血管的血流动力学状态。ACEI和ARB类药物可改善血管内皮功能，抑制动脉壁平滑肌增生，减少胶原沉积，延迟外周压力波反射，使血管管径扩大。CCB可改善IMT程度，增加动脉顺应性和扩张性，不依赖血压下降即可扩大病变血管内径，伴明显颈动脉狭窄者应用CCB可能更合适。中国人的冠心病较西方人患病率为低，但脑卒中的患病率较西方人明显为高，因此CCB对国人的高血压药物选择更具意义。

13.高血压合并2型糖尿病时多采用ACEI或ARB与二氢吡啶类控释CCB联合应用。长期以来，国内外指南多推荐将高血压合并2型糖尿病患者的血压降至130/80mmHg以下时可以更多的获益。2010年公布的ACCORD研究结果否定了这一看法，目前倾向对糖尿病患者的血压并非降得越低越好，不宜施行过于激进的降压措施，将收缩压控制在130～140mmHg可能更适宜。

14.高血压合并甲状腺功能亢进时最好联合第一代β受体阻滞药(普奈洛尔)。当然联合第二代BB(美托洛尔)或第三代BB(比索洛尔)也是合理的。

15.高血压合并慢性阻塞性肺气肿时可联合钙离子拮抗药降压，以非二氢吡啶类为好。同时应避免联合β受体阻滞药及α受体阻滞药。

16.高盐摄入者及盐敏感性高血压可选用ARB加噻嗪类利尿药(HCTZ)。2007年《新型固定剂量降压制剂ARB/HCTZ临床应用中国专家共识》指出：对于老年收缩期高血压患者、合并糖尿病或代谢综合征患者，推荐ARB/HCTZ固定剂量联合作为初始和维持降压治疗的选择药物；对于新诊断高血压患者，也可使用ARB/HCTZ固定剂量联合作为初始治疗；对于血压已得到长期控制的高血压患者，可使用ARB/HCTZ固定剂量联合进行维持治疗。美国JNC7明确指出无论是1期还是2期高血压患者，起始降压治疗都应以噻嗪类利尿药为基础。

17.高血压合并妊娠者应避免使用ACEI或ARB以及利尿药类降压。妊娠早期应避免使用β受体阻滞药，可选甲基多巴、肼苯达嗪、拉贝洛尔(柳胺卞心定)以及长效钙拮抗药，但分娩前不宜用钙拮抗药。如高血压急症可用静脉硫酸镁、硝普钠治疗，后者仅限于严重病例。

18.肾动脉狭窄性高血压的治疗。二氢吡啶类长效或控释CCB和ACEI可有效控制此类患者的高血压，并延缓肾病进展。但如为双侧肾动脉狭窄或孤立肾的肾动脉狭窄时应用ACEI和ARB为禁忌。这两类药可导致急性肾衰竭。单侧肾动脉狭窄或其他肾功能受损者如用ACEI或ARB应密切观察血肌酐水平，早期(最初2个月内)血肌酐可轻度上升，升幅不超过30%属正常反应，无需停药；如血肌酐升幅超过50%则为异常反应，提示肾脏缺血，应停用ACEI或ARB。

19.高血压急症及高血压危象需要紧急降压时，应尽量避免使用普通硝苯地平片含服的办法。正确处理应是含服卡托普利(开博通)，并立即送到有抢救条件的医院急诊科，大多数需要静脉泵入α受体阻滞药及硝酸盐类方能缓解。

20.推荐高血压联合用药的优化方案。2010年4月美国高血压学会(ASH)发表了高血压联合用药建议，对各类降压药不同组合方式的疗效和安全性进行了重新评估，最后将各种联合方案归纳为优先选择类(优化方案)、二线选择类(可接受方案)与不推荐常规应用类(疗效较差方案)三类。优先选择类为优化方案，包括ACEI或ARB与利尿药联合、ACEI或ARB与CCB联合。上述这四组优先方案组合可显著增加降压效果并减少单药的不良反应，同时大量循证医学证据说明这些方案在降压的同时具有明确的心脑肾靶器官保护作用。二线选择类为可接受方案，包括BB与利尿药联合、二氢吡啶类CCB与BB联合、CCB与利尿药联合、肾素抑制药与利尿药或ARB联合、HCTZ与留钾利尿药联合。上述这五组二线联合方案在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面都存在某些不足。例如，BB与利尿药联合虽具有较好的降压效果，但可增加糖脂代谢异常及性功能障碍风险;CCB与利尿药合用时不能减少其中单药的不良反应发生;HCTZ与留钾利尿药的联合降压效果将有赖于肾功能正常，当肾功能明显减退时降压作用亦明显减弱，而且易导致高钾血症。该优化方案的第三类是不推荐常规应用类，为疗效较差方案，包括ACEI与ARB联合，ACEI或ARB或非二氢吡啶类CCB或中枢性降压药与BB联合。上述这五组的不良反应风险明显增加。

高血压是多种心脏血管疾病发生的中心环节，在治疗时采用联合降压与优化降压是极其重要的临床手段，目的就是保护心脑肾等靶器官，最大限度地降低心血管病死亡和致残的总危险。我们应根据每位高血压患者具体情况，结合每种降压药的特点，来合理选择安全可靠的抗高血压药物。笔者认为，在高血压联合用药的选择方面既要根据循证的医学指南，又要参考以往的临床经验，争取做到二者有机的结合。