自体造血干细胞移植后急性肝功能异常1例及文献复习

景华 张金元

(中国人民解放军455医院干细胞移植中心,上海 200052)

造血干细胞移植是随着分子生物学、分子免疫学及细胞生物学的发展逐渐开展起来的一种新治疗方法,在许多领域里取得良好进展。解放军455医院和中科院上海基因组医学中心合作,开展了自体外周血造血干细胞移植治疗1型糖尿病,取得了良好的效果。但移植后出现急性肝功能异常,经治疗后肝功能恢复正常。现报告如下。

1 病史摘要

患者,女性,12岁。因确诊1型糖尿病于2008年4月14日入院。既往体健,为行自体造血干细胞移植治疗入院。甲肝、乙肝、丙肝、巨细胞病毒抗体均阴性,血常规、肝肾功能及电解质均正常。征求患者及家属同意后,行造血干细胞动员。采用血细胞分离机行外周血造血干细胞采集,采集干细胞49 mL,程控降温后置液氮中保存,过程顺利。采集后口服环孢素A(CsA)100 mg◦d-1,5 d后肝功能、肾功能正常,血环孢素A浓度154.8 ng◦mL-1(150～450 ng◦mL-1),停用环孢素A。予静脉滴注兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)25 mg(0.8 mg◦kg-1◦d-1),连用5 d后行自体外周造血干细胞回输,过程顺利,复查肝肾功能正常。回输第8天出现四肢散在皮疹,口服氯雷他定片后皮疹消退,但第16天皮疹明显增多,伴发热,体温最高39.1℃。查体:神志清楚,两肺呼吸音清,未闻及干湿性罗音,心率86次◦min-1,腹软,肝脾肋下未触及,肝区有轻度叩击痛,移动性浊音阴性,肠鸣音正常,双下肢无凹陷性水肿。查肝功能正常,予口服泰诺后体温下降。第18天皮疹范围进一步扩大,约为体表面积的50%,皮疹融合成片。查肝功能:丙氨酸氨基转移酶(ALT)1 110 U◦L-1,天门冬氨酸转氨酶 (AST)924.5 U◦L-1,碱性磷酸酶297.2 U◦L-1,乳酸脱氢酶927.0 U◦L-1,总胆红素6.9μmol◦L-1,直接胆红素3.7μmol◦L-1,前白蛋白0.16 g◦L-1,白蛋白39.7 g◦L-1。肾功能正常。血培养阴性。随即静脉点滴还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素保肝治疗,静脉推注地塞米松5 mg后,皮疹明显消退,体温正常,继续保肝治疗7 d后查丙氨酸氨基转移酶(ALT)168.7 U◦L-1,天门冬氨酸转氨酶(AST)20.5 U◦L-1,碱性磷酸酶217.6 U◦L-1,乳酸脱氢酶243.9 U ◦L-1L,总胆红素10.8μmol◦L-1,直接胆红素6.2μmol◦L-1,前白蛋白0.20 g◦L-1,白蛋白33.3 g◦L-1。肾功能正常。保肝治疗14 d后复查肝功能完全恢复正常。

2 讨 论

2.1 自体外周造血干细胞移植后出现急性肝功能异常的原因

2.1.1 感染相关性肝损害 感染一般分为3期,早期为移植后第1个月,中期为移植后2～3个月,晚期为3个月以后,移植早期并发感染机会最多。陆道培[1]报道不同的感染好发时期不同,移植早期细菌感染占60%以上,真菌感染可达30%～40%,而移植的中、晚期巨细胞病毒、肝炎病毒、结核杆菌仍是3大主要威胁。感染可能引起肝功能严重异常,严重菌血症会引起急性肝功能衰竭,主要见于白细胞缺乏期[2]。

该患者入院时甲肝、乙肝、丙肝、巨细胞病毒相关检查结果均为阴性,住院期间未输注血制品,而且为自体外周血造血干细胞移植。该患者无明确感染病灶,查血培养、尿培养、便培养均阴性,基本可排除感染相关性肝脏损害。

2.1.2 肝静脉阻塞病(HVOD) HVOD是异基因造血干细胞移植后一种较为常见且严重的肝脏并发症,系肝内小静脉非血栓性闭塞,伴小叶中心肝细胞坏死。临床表现为疼痛性肝肿大、腹水和黄疸综合征,一般在第2周出现。该患者为自体造血干细胞移植,先出现高热、皮疹,随后出现肝功能异常,无黄疸,无水肿,根据病情基本可排除HVOD。

2.1.3 移植物抗宿主病(GVHD) GVHD多发生在异基因干细胞移植后,临床主要表现为发热及皮疹、肠道和肝脏的损伤,有时可累及关节。急性GVHD在干细胞移植(HSCT)的第2周出现,肝损主要表现为血清转氨酶明显升高,轻至中度黄疽,碱性磷酸酶升高[3]。慢性 GVHD多在 HSCT后的100 d之后发生,主要表现为血清碱性磷酸酶与胆红素升高。该患者虽伴有发热及皮疹和肝脏的损伤,但为自体外周造血干细胞移植,可排除GVHD。

2.1.4 药物引起的肝损 药物性肝损是HSCT后肝损害最常见的原因之一,但严重肝损少见。特别是常用的环孢霉素(CsA)主要通过影响胆汁排泄和胆盐分泌导致胆汁郁积,通常不伴有ALT和碱性磷酸酶升高。此外,许多在移植后常用的药物也有潜在的肝毒性,如硫唑嘌呤、氟康唑、氨甲蝶呤和GM-CSF等。该患者用环孢素A 5 d,查环孢素A血浓度在正常范围,虽入院后口服氟康唑,但为常规剂量,仅使用7天,查肝功能正常。若出现肝损应为ALT逐渐升高,2 d内出现急性肝功能损害的可能性不大。

ATG是用人胸腺淋巴细胞免疫动物等制成的一种抗血清,临床广泛用于预防器官移植排异反应、移植物抗宿主病或治疗自身免疫性疾病[4]。其常见的不良反应有类过敏反应及血清病反应,主要表现为输注过程及输注后7～14 d出现发热、多样性皮疹、关节和肌肉酸痛等,肝肾功能损害较少见。该患儿用ATG的总剂量为4.0 mg◦kg-1,且用18 d后出现肝功能异常,基本可排除由ATG所致。

2.1.5 血清病 血清病是指由于注射动物免疫血清后所并发一种免疫复合物性疾病,多在1次注射较大剂量异种血清或球蛋白后1～3周内发生。皮疹是最明显和多见的症状,常在注射部位首先发生。发热多渐起,最高至38～39℃,伴全身淋巴结程度不一的肿大。该患者有ATG应用史和发热、皮疹的特征性临床表现,符合血清病的诊断,但血清病很少出现急性肝功能损害,因此可以排除血清病引起肝功能异常。

2.1.6 植入综合征(ES) ES最先报道出现在自体造血干细胞移植后,常表现为一组症状与体征状群,包括非感染性发热、红皮病样皮疹、毛细血管渗漏和非心源性肺水肿。Spitzer[5]建议以下的诊断标准。主要标准:①体温≥38.3℃,无明确的感染灶;②红皮病样皮疹侵犯超过体表面积的25%,与药物治疗无关;③非心源性肺水肿,表现为弥漫性肺部浸润和低氧血症。次要标准:①肝功能异常,总胆红素≥2 mg◦L-1或 ALT≥正常 2倍;②肾功能不全,血清肌酐≥2倍基础水平;③体质量增加≥基础体质量的2.5%;④不能解释的一过性脑病。ES诊断需具备3个主要标准或2个主要标准加上1个或2个以上次要标准。该患者为自体干细胞移植后,临床表现为发热、皮疹超过体表面积的25%、肝功能异常(ALT≥正常2倍),结合病史及检查,符合以上诊断标准,故考虑为植入综合征。

2.1.7 肝细胞再生性结节性增生(NRH) 一般移植后2～5周发病,文献报道[6]发病率为22.5%,病因不明,可能与肝脏血流分布有关。肝穿刺活检确诊。组织学与HVOD相似,表现为肝细胞萎缩,肝窦阻塞,同时变异门静脉区肝细胞结节代偿性增生。临床表现为门静脉高压。

2.2 本例急性肝损害病因分析

近年来干细胞移植在我国已得到广泛的开展,在HSCT的预处理中,常规应用了超大剂量的化疗及放疗,它不仅摧毁了造血组织,还对肝脏、心脏、肾脏等重要器官产生了重大影响。据国内统计,在HSCT中肝损害率高达44%～62%,在一般普通化疗中出现肝功能损害者也有19%～30%[7]。结合病史综合分析,该患者急性肝功能损害的主要原因是植入综合征,药物可能进一步加重了肝功能损害。因治疗后肝功能很快恢复正常,患者不接受肝穿刺检查,未能最后明确诊断。

2.3 该病例的诊治体会

2.3.1 目前对各种肝损害的诊断大多仅限于临床表现和生化检查,影响了诊断的正确性和治疗的有效性。所以有必要积极开展先进的检查方法,特别是肝脏活检在鉴别肝损害病因时有不可替代的作用。

2.3.2 肝损害是造血干细胞移植的重要并发症之一,在移植期间行积极的保肝治疗意义重大,应引起重视。治疗上可应用还原谷胱苷肽、硫普罗宁、甘草酸二铵等保肝降酶药物。对于淤胆性肝炎,在常规的保肝、利胆治疗基础上,及时应用激素,有明显的疗效。

2.3.3 临床上对异基因干细胞移植后 HVOD、GVHD等并发症较重视,但较少论及植入综合征。ES是指发生在HSCT后出现的一组症状与体征综合群,其发病机制尚不十分清楚,可能与多种因素有关,包括放疗、化疗药物等对内皮、上皮的损伤,导致炎性细胞因子的产生和释放有关。肾上腺皮质激素有良好的疗效,该患者用地塞米松5 mg后,皮疹明显消退,体温正常,肝功能恢复正常。

1 陆道培.应重视我国骨髓移植的感染问题[J].中华医学杂志,1999,79(4):245-246.

2 李天舒,徐建民.自体造血干细胞的体外净化进展[J].中国临床医学,2002,9(1):93-94.

3 达万明,裴雪涛,主编.现代血液病学[M].第1版.北京:人民军医出版社,2003:370-371.

4 Remberger M,Aschan J,Barkholt L,et al.Treatment of severe acute graft-versus-host disease with anti-thymocyte globulin[J].Clin Transplant,2001,15(3):147-153.

5 陈运贤,主编.现代造血干细胞移植[M].第1版.广州:广东科技出版社,2005:278.

6 Snover DC,Weisdorfs,Bloomer J,et al.Nodular regeneratiove hyperplasia of the liver following bone marrow transplantation.Hepatology,1989,9(3):443-448.

7 吉布强,郑美芳,杜小红,等.骨髓移植后肝功能损害的病因分析及治疗探讨[J].白血病,1999,8(3):154.