慢性肾脏病患者血清胎球蛋白A与血管钙化

张健 赵学智

(上海第二军医大学附属长征医院肾内科,解放军肾脏病研究所,上海 200003)

心血管事件是终末期肾病(ESRD)患者常见的死亡原因,由心血管事件造成的死亡占总死亡原因的50%以上[1],而血管钙化是导致ESRD患者心血管疾病发生和猝死的重要原因,目前国际上对慢性肾病患者的血管钙化进行了大量深入的研究,血管钙化是一个多因素参与的主动的调节过程,主要与钙磷代谢紊乱、甲状旁腺素相关肽、脂质紊乱等相关,其中钙化抑制因子失调发挥了很重要的作用,而胎球蛋白A是主要的钙化抑制因子[2]。因此国内外对胎球蛋白A与血管钙化之间的关系做了大量研究,本文对有关胎球蛋白A的研究做一综述。

1 胎球蛋白A

人胎球蛋白A(fetuin-A)即α2-HeremansS-chmid glycoprotein(AHSG)是一种59 k D的糖蛋白,由肝脏合成和分泌,进入血液循环,在血液和脑脊液中含量较高,在正常情况下,胎球蛋白A的血清半衰期为数天,是一种很强的异位钙化抑制物,抑制50%的血清钙磷沉积[3]。胎球蛋白A抑制钙化的主要机制有:(1)胎球蛋白A拥有众多钙离子结合位点,其N端富含酸性氨基酸残基,是碱性磷酸钙(BCP)的结合位点,可与Ca2+、PO3-形成可溶性的无定形胶体微球,从而增加其溶解度,抑制血清过饱和的钙磷沉积。有研究[4-6]表明,在生理 pH值下,胎球蛋白A可维持钙磷溶解,防止钙化结晶达9 d。(2)胎球蛋白A通过与基质Gla蛋白(MGP)、钙、磷形成复合物,抑制磷灰石前体的形成和沉淀从而抑制钙化[5]。(3)在细胞水平,胎球蛋白A可与转化生长因子、骨形成蛋白(BMP)结合,阻断细胞因子的诱导钙化作用,此机制的具体过程尚不明确,可能胎球蛋白A的N端存在与转化生长因子受体相似的序列,可与转化生长因子结合,阻断成骨细胞TGF的信号转导,局部抑制转化生长因子与骨形成蛋白的促钙化作用[6-7]。同时,胎球蛋白A是一种负性的急性反应蛋白,受炎症因素的影响,Lebreton等[8]发现在败血症、肺炎等感染性疾病的患者中血清胎球蛋白A水平明显下降,而在炎性控制后升至正常。其原因可能与在炎症状态下,肝脏对其合成受损,溶菌酶及其它蛋白水解酶对其的降解增加有关。Ruminy等[9]发现在急性炎症阶段,胎球蛋白A血浓度和其在肝细胞内mRNA水平下降20%～30%,炎症去除后恢复正常。近年来一些研究认为在慢性炎症的患者中胎球蛋白A的水平也是明显下降的,张馨等[10]发现慢性重型肝炎患者胎球蛋白A水平明显下降,可能与急性肝衰竭时大量肝细胞凋亡或坏死,胎球蛋白A合成减少有关。因此胎球蛋白A可作为体内反应炎症状态的标志物。

2 慢性肾脏病患者血胎球蛋白A与血管钙化

2.1 胎球蛋白A与血管钙化的体外实验研究Moe[2]通过在钙化培养基中培养牛血管平滑肌细胞并加入胎球蛋白A后,证实了胎球蛋白A能剂量依赖性的抑制尿毒症血清诱导的牛血管平滑肌钙化,同时也证实了胎球蛋白A的钙化抑制作用是非特异性的。Ketteler[3]发现长期血液透析患者的血清在体外抑制钙磷沉积的能力远远低于短期透析者和正常对照组,并且通过加入胎球蛋白A,可恢复其在体外抑制钙磷沉积的能力。Reynolds等[11]对血管平滑肌细胞进行培养,证实了胎球蛋白A能剂量依赖性的抑制细胞外钙、磷浓度增加诱导的血管平滑肌细胞钙化,并证实了胎球蛋白A能抑制凋亡小体和基质囊泡的钙化。Heiss等[4]进行体外试验发现胎球蛋白A是通过与钙、磷形成可溶性钙蛋白微粒实现钙化抑制作用。Price[12]在高钙培养基中加入胶原蛋白,此胶原蛋白只准许磷灰石晶体进入,而＞40 k Da的胎球蛋白A则不能进入,结果发现有胎球蛋白A存在的位置只有胶原蛋白生长,而无磷灰石晶体,证实了胎球蛋白A抑制钙磷沉积的作用。

2.2 胎球蛋白A与血管钙化的动物实验研究Jahnet-Dechent等[13]制作了AHSG基因敲除的小鼠模型,这些小鼠能繁殖,且出生时解剖、生理无异常,但缺乏Fetuin的小鼠血清钙化抑制作用降低,发生严重的软组织钙化和少量血管钙化。但是主要显示了各种组织的钙化,而无特别明显的血管。Westenfeld等[14]怀疑出现的血管钙化可能是由于内皮细胞受损导致的动脉粥样硬化,因此他制作了胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠、ApoE基因剔除小鼠、对照小鼠,将上述3种小鼠各分成3组,分别给予正常饮食、高磷饮食和5/6肾切加高磷饮食组,结果发现胎球蛋白A基因和ApoE基因剔除小鼠血管钙化发生率最高,并且统计分析显示,胎球蛋白A缺乏是导致了血管中层的钙化的独立因素,从而证实了胎球蛋白A抑制血管钙化的作用。Komaba[15]证实了循环中的胎球蛋白A通过在尿毒症大鼠血清中形成胎球蛋白复合体而抑制血管钙化。

2.3 胎球蛋白A与血管钙化的临床研究 Ketter

等[3]对312例血液透析患者随访30个月发现,透析组血清胎球蛋白A水平明显低于对照组,且Cox比例风险回归显示,胎球蛋白A的下降是全因死亡率和心血管死亡率的重要危险因素。Cozzolino等[16]通过研究认为,透析患者和正常人有相似的AHSG基因,但由于透析患者营养不良发生率高,且长期存在一些慢性炎症,导致其胎球蛋白A水平降低,当然也与透析患者钙磷代谢紊乱有关。Hermans[17]对987例透析患者进行8年随访,发现血清胎球蛋白A的下降与死亡率相关,且血清胎球蛋白A每上升0.01 g◦L-1,全因死亡率下降13%,研究还发现校正了性别、年龄、糖尿病、残余肾功能、心血管疾病、CRP、钙、磷和白蛋白后,血透和腹透患者血清胎球蛋白A水平与死亡率的相关性是相当的。认为血清胎球蛋白A水平是透析患者全因死亡率、心血管死亡率及非心血管死亡率的预测因子。Bláha[18]通过随访67例行血液透析的CKD患者24个月,发现在3个月和12个月内死亡的患者中,胎球蛋白A的水平显著降低,但24个月内死亡患者和生存组间无明显差异,说明胎球蛋白作为循环中的钙化抑制剂,可以预测血液透析患者的早期死亡率,但不能作为其日后生存期评价指标。

Moe等[2]对132例血液透析患者血清胎球蛋白A水平与冠状动脉钙化积分的相关性进行研究发现,两者间呈负相关。Kirkpantur等[19]检测终末期肾病维持性血液透析患者的血清胎球蛋白A水平和冠状动脉钙化情况,发现在维持性血液透析患者的冠状动脉斑块体积明显高于对照组,且血清胎球蛋白A水平与冠状动脉钙化负相关。Wang等[20]对238例腹透患者进行研究,结果发现在校正了CRP、钙磷后,血清胎球蛋白A水平与心脏瓣膜钙化呈负相关,血清胎球蛋白A水平每下降0.01 mg◦mL-1,瓣膜钙化风险上升6%。Koos[21]对77例证实有主动脉瓣钙化的非透析患者进行了7～18个月随访,通过多因素方差分析发现在年龄、体质量指数、C反应蛋白、肾小球滤过率,血脂,糖尿病,吸烟状况和高血压中,只有血清胎球蛋白-A水平能显著预测主动脉瓣钙化的进展性。

近年来,胎球蛋白A越来越被大家所重视,国内也有很多专家对其进行研究,梁馨苓等[22]发现终末期肾病透析患者胎球蛋白A水平较CKD2-3期患者明显下降,随访18个月后发现透析患者心血管事件发生率与血清胎球蛋白A水平呈负相关,而且存在冠状动脉钙化的血液透析患者血清胎球蛋白A水平较无冠状动脉钙化者明显下降。王开等[23]对247例CKD5期患者进行了研究,发现患者进入肾脏替代治疗后血胎球蛋白A水平明显降低,且血清胎球蛋白A水平与全因死亡率和心血管死亡率相关,并推测胎球蛋白A水平的持续降低是加速血管钙化的原因。张敏芳等[24]研究发现,CRF患者血清胎球蛋白A水平明显下降,尤其是合并颈动脉斑块、心脏瓣膜钙化的CRF患者下降更明显。王宓等[25]对50例血透患者的动脉X线片进行血管钙化评分,发现血管钙化患者胎球蛋白A水平较无血管钙化者明显降低,而中、重度血管钙化患者胎球蛋白A水平明显低于轻度血管钙化患者,血清胎球蛋白A水平与血管钙化积分呈负相关。

3 小 结

胎球蛋白A作为血液中重要的钙化抑制物,已有大量研究证实透析患者及非透析患者均存在低胎球蛋白A血症,且血胎球蛋白A的降低与血管钙化、炎症、心血管死亡率及全因死亡率相关,但胎球蛋白A抑制钙化的作用机制及在不同疾病阶段中,胎球蛋白A水平是否如GFR般存在阶梯状下降仍不清楚,需要进一步研究。在CKD患者血管钙化的治疗中,外源性补充胎球蛋白A是否可延缓血管钙化、降低死亡率仍需大规模临床研究证实,这也成为治疗血管钙化的新方向。

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23 王开,钱家麒.终末期肾衰竭患者血清胎球蛋白A水平改变与临床预后的关系[J].中华肾脏病杂志,2005,21:72-75.

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