芪药消渴胶囊对高脂膳食诱导追赶生长模型大鼠IR及血清低度炎症因子的影响

张效科， 段玉红， 马 丽

(陕西中医学院，陕西咸阳712046)

已有的流行病学调查研究显示，中国近年多发的代谢综合征与经济迅速发展、营养水平快速提升有关，这种营养水平的快速提升往往导致追赶生长，伴随营养水平过剩的追赶生长，可使机体偏离原有的生长轨道而出现生理病理的异常，如胰岛素抵抗、免疫功能异常，大量的临床观察亦发现，追赶生长现象与中国当今普遍存在的代谢异常高度相关，追赶生长可导致中心型肥胖、2型糖尿病等与胰岛素抵抗相关疾病的高发［1］，且在成年追赶生长过程中，脂肪组织的追赶生长较肌肉组织更明显，脂肪组织的追赶生长具有明显的向心分布特点，故可在短时期内造成严重的胰岛素抵抗［2］。对追赶生长模型的研究表明，给予合理的营养和药物干预能够减轻胰岛素抵抗的发生［3］，并延缓代谢综合征的发生发展。本实验通过观察益气养阴中药芪药消渴胶囊对高脂膳食致追赶生长大鼠胰岛素抵抗及血清低度炎症因子TNF－α及IL－6的影响，探讨其在防治早期胰岛素抵抗及代谢综合征发生的机理所在，为临床合理用药提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 实验动物 清洁级Wistar大鼠40只，♂性，体重130～160 g，第四军医大学实验动物中心提供(动物编号 SSXK(军)2002－2005)。

1.2 药物与试剂 芪药消渴胶囊，0.4 g/粒，批号:071003，由陕西康惠制药有限公司提供。盐酸吡格列酮15 mg/片，批号:070302(杭州中美华东制药有限公司);血浆胰岛素测定放免试剂盒(中国原子能科学研究院);血浆FFA酶免法测定试剂盒(英国RANDOX 公司)，IL－6、TNF－α(北京普尔伟业生物科技有限公司)。

1.3 实验方法 大鼠适应性喂养1周后，按实验要求饲以普通饲料或高脂饲料，自由进水，实验室温度保持在25℃左右，湿度50%左右，明暗周期各12 h。大鼠追赶生长模型参照陈璐璐等［4］的方法进行，以正常大鼠每日进食量为参考，限食动物的进食量为正常组的一半，使其处于半饥饿状态，食物分为上、下午两次等量投食，限食时间为4周，四周后给予开放高脂饲料(碳水化合物热量占20%，脂肪热量占61%，蛋白质热量占19%，高脂饲料中的脂肪成分主要是熟猪油。)喂养8周。限食4周后，除正常对照组饲以普通饲料外，所有限食后开放高脂饮食动物随即分为4组，即模型对照组，吡格列酮组(10 mg/kg)、芪药消渴胶囊大剂量组(1.8 g/kg)、芪药消渴胶囊小剂量组(0.6 g/kg)。上述各组动物每天灌胃1次，共8周，整个实验周期为12周。

1.4 观察指标 (1)一般症状:观察限食及开放高脂膳食及用药干预后大鼠毛色、神态、摄食、饮水、体重及活动状况等。

(2)空腹血糖(FBG)、胰岛素(Fins)、胰岛素抵抗指数(IRI)、血脂(TG)、胆固醇(TC)、血游离脂肪酸(FFA):由陕西中医学院附属医院生化室及核医学同位素室检测。IRI换算公式，IRI=FBG×FINS/22.5。

(3)血清 IL－6、TNF－α:采用放免法法测定。

2 结果

2.1 一般情况 实验结束时，无动物死亡，限食期间，限食组动物有躁动，乱嚼及动物发育迟滞现象。实验结束时模型组与正常组之间差异不明显(P＞0.05)，各用药组体重较对照组为轻(P＜0.05，P＜0.01)，各用药组之间无显著差异(P＞0.05)，表1。

2.2 各组大鼠血清FBG、FIns及IRI的变化 各组空腹血糖差异均无明显统计学意义(P＞0.05)。限食后给予开放高脂饮食可致动物FIns水平升高，IRI明显高于正常组(P＜0.01)，中药大剂量组及吡格列酮组Fins水平明显下降与模型组比较有统计学意义(P＜0.01)，但各用药组之间无统计学差异，P＞0.05见表1。

2.3 实验各组血脂变化情况 模型组血清TG、FFA水平较正常对照组明显升高(P＜0.05)，模型组血清胆固醇水平虽有升高，但与正常组无统计学意义(P＞0.05);中药组及吡格列酮组有降低甘油三酯、FFA水平的作用，尤以大剂量组中药组显著(P ＜0.05)，表2。

表1 各组大鼠FBG、FIns及IRI变化(±s)

表1 各组大鼠FBG、FIns及IRI变化(±s)

注:与正常组比较，#Р＜0.05，##Р＜0.01;与模型组比较，★Р＜0.05，★★Р＜0.01。

组 别 动物数/只 体重/g FBG/(mmmol/L) Fins/(μU/mL)266.6±10.2 4.15±0.47 15.46±2.28 2.85±0.60模型组 8 254.4±16.1 4.35±0.76 24.51±3.56## 4.55±0.73##中药大剂量 8 246.7±13.2# 4.66±0.56 17.45±4.26★★ 3.68±0.61★#中药小剂量 8 241.3±15.2## 4.54±0.43 19.32±3.14★★ 3.76±0.53★#吡格列酮 8 249.5±13.8# 4.74±0.31 16.35±3.26★★ 3.36±0.43 IRI对照组8★★

表2 各组大鼠TG、TC、FFA的变化(±s)

表2 各组大鼠TG、TC、FFA的变化(±s)

注:与正常组比较，#Р＜0.05，##Р＜0.01;与模型组比较，★Р＜0.05，★★Р＜0.01。

组 别 动物数/只 TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) FFA/(μmol/L)0.15±0.09 0.20±1.29 292.49±69.32模型组 8 0.32±0.26# 0.24±0.17 410.57±97.85#中药大剂量 8 0.24±0.14★ 0.38±0.19 312.11±73.45★中药小剂量 8 0.21±0.17 0.49±0.42 324.32±75.68★吡格列酮 8 0.19±0.16★ 0.39±0.32 296.41±65.21对照组8★

2.4 各组大鼠血清IL－6、TNF－α的变化 限食后给予开放高脂饮食可致动物IL－6、TNF－α水平升高，与正常组比较有统计学意义(P＜0.05)，中药大剂量组与吡格列酮组能明显降低 IL－6、TNF－α，与模型组比较有统计学意义(P＜0.01)，但各用药组之间无统计学差异(P＞0.05)，表3。

表3 各组大鼠血清IL-6、TNF-α的变化(±s)

表3 各组大鼠血清IL-6、TNF-α的变化(±s)

注:与正常组比较，#Р ＜0.05，##Р ＜0.01;与模型组比较，★Р ＜0.05，★★Р ＜0.01。

组 别 动物数/只 IL－6/(ng/mL) TNF－α/(ng/mL)8 0.316±0.149 0.890±0.309模型组 8 0.584±0.211# 1.410±0.413#中药大剂量 8 0.341±0.178★ 0.809±0.315★中药小剂量 8 0.401±0.197 1.156±0.371吡格列酮 8 0.321±0.163★ 0.786±0.373对照组★

3 讨论

追赶生长本是机体的一种生理性适应机制，但研究表明，在追赶生长过程中，肌肉对葡萄糖的利用处于较低水平，脂肪组织的葡萄糖摄取保持在较高水平，导致脂肪组织的追赶生长现象持续存在。王艳军［5］等人的一项研究显示高脂膳食大鼠可引起FFA水平明显增高，进而引起IR，IR的存在又使脂肪组织对胰岛素抗脂解能力的敏感性下降，FFA增加的同时又抑制肌肉及肝脏对胰岛素介导的葡萄糖的转运，通过经典的葡萄糖－脂肪循环机制减少葡萄糖的利用。高脂膳食可诱导胰岛素抵抗的形成，胰岛素抵抗的形成可能与高水平的游离脂肪酸有关，大鼠追赶生长期间，脂肪组织对葡萄糖摄取持续保持在较高水平，在内脏表现为脂肪堆积，外周表现为骨骼肌及肝脏的的胰岛素抵抗，在胰岛表现为胰岛素的相对分泌不足［6，7］。

与此同时，追赶生长造成的脂肪组织堆积，不单易导致胰岛素抵抗，脂肪组织的分泌功能紊乱在炎症－胰岛素抵抗－2型糖尿病的病理生理过程中亦扮演了更为重要的角色。脂肪组织不单特异性分泌如瘦素、脂联素等，同时还分泌 TNF－α、IL－6 和 IL－18等脂肪源性细胞因子，这些因子被称为低度炎症因子［8］，这些炎症因子参与了炎症－胰岛素抵抗－2型糖尿病的病理生理过程，这个过程往往是慢性及渐进。多项研究证实TNF－α参与了胰岛素抵抗的发生［9］。吡格列酮则可在某种程度上改善TNF－α诱导的脂肪细胞胰岛素抵抗［10］。IL－6与胰岛素抵抗的关系研究亦表明，脂肪组织是血循环中 IL－6的重要来源，肥胖患者血循环中IL－6水平升高，与体重指数(BMI)呈正相关，并随体重减轻而下降。随着研究的深入，脂肪组织分泌的炎症因子在胰岛素抵抗中作用被更加重视，给予合理的营养或药物干预则可使处于追赶生长期大鼠尤其是营养过剩所致的胰岛素抵抗状况减轻［3］。

有研究观察到肥胖大鼠血清IL－6显著增高，并参与肥胖相关的胰岛素抵抗，影响着胰岛素的敏感性并进而加重胰岛素抵抗［11］。对临床现象观察亦发现痰湿瘀滞型肥胖者的IL－6水平高于健康对照组，可导致胰岛素抵抗加重，显示这可能也是代谢综合征病因病机的病理基础，这一点与追赶生长导致脂肪堆积，进而分泌炎症因子，引起胰岛素抵抗状态相似［12］。因此，对其预防及治疗的重点应提前或重心下移，同时，由于其发病初期多为气虚或气阴两虚，所以对其治疗又集中在补脾益气、滋阴等治则治法，对益气养阴的中药研究表明其可通过增加2型糖尿病大鼠骨骼肌、脂肪组织GLUT4蛋白表达使周围组织葡萄糖摄取利用增加，同时降低或改善炎症因子等多种作用而达到降低血糖、改善骨骼肌、脂肪组织 IR 的作用［13］。

芪药消渴胶囊处方是在清·张锡纯《医学衷中参西录》玉液汤的基础上化裁而成，主要成分为西洋参、黄芪、生地黄、山药、山萸肉、枸杞子、麦门冬、知母、天花粉、葛根、五味子、五倍子，具有益气养阴、健脾补肾固摄之功效。前期的研究表明芪药消渴胶囊能明显调节血糖、降低糖化血红蛋白，改善2型糖尿病患者气阴两虚症状，是目前临床常用的治疗2型糖尿病的中成药，与吡格列酮有相似的治疗作用。本研究结果进一步表明芪药消渴胶囊可明显减轻高脂饮食致追赶生长大鼠血中游离脂肪酸，降低甘油三酯、降低血清 IL－6、TNF－α 等低度炎症因子，改善胰岛素抵抗，从而起到延缓或预防糖尿病及代谢综合征的发生发展。

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