心肌固有电生理异质性对螺旋波稳定性影响的模拟研究

何东影，沙宪政，李莉

（中国医科大学 基础医学院1.生物医学工程教研室；2.生物物理教研室，沈阳 110001）

心肌固有电生理异质性对螺旋波稳定性影响的模拟研究

何东影1，沙宪政1，李莉2

（中国医科大学 基础医学院1.生物医学工程教研室；2.生物物理教研室，沈阳 110001）

目的 探索心肌组织局部和整体固有异质性变化对螺旋波稳定性的影响。方法 运用计算机仿真技术模拟二维心肌组织的电生理活动，通过调整组织中主要离子电导的分布及大小达到改变组织局部和整体异质性的效果。在此基础上，观察相应螺旋波的稳定状态及衍化情况，探寻心肌组织固有异质性与螺旋波稳定性的关系。结果 局部组织异质性异常：当局部异常区域位于组织中央时，螺旋波稳定性显著下降，且随着异常区域增大，螺旋波稳定性呈现进行性下降趋势；远离波头处出现局部异常组织时，螺旋波整体稳定性受影响较小。组织整体异质性异常：随着相邻异质区域尺寸的增大，螺旋波逐渐由稳定状态经游弋螺旋波、混沌游弋螺旋波直至发生螺旋波破碎。结论 局部组织异质性异常：局部异常组织与螺旋波波头的位置关系对螺旋波稳定性具有重要影响。相对于远离波头的情况而言，局部异常组织靠近波头时，螺旋波的稳定性显著下降。组织整体异质性异常：组织整体异质性程度与相邻异质区域的尺寸有关，当不同区域尺寸较大时，异质性程度增高，相应螺旋波的稳定性下降。

心室颤动；固有异质性；螺旋波；计算机模拟

心室颤动是威胁人类生命的最严重的心律失常，是心源性猝死的主要诱因之一，也是冠心病、遗传性离子通道疾病、不明原因的特发室颤等各种心脏疾病导致死亡的最后共同通路［1］。由于对心室颤动机制的认识不明确而缺少有效的预防措施和临床治疗方法。目前所采用的药物、射频消融和电除颤等治疗方法虽具有一定疗效，但均未从根本上解决这一世界性难题［2］。因此，心室颤动起源和维持的机制一直都是心脏动力学领域的研究热点。当前的研究结果显示，诱发和维持心室颤动的关键性因素是螺旋波的稳定性状态。而心肌组织固有异质性和动态不稳定性是影响螺旋波稳定性的两个主导因素［3］，本研究采用计算机仿真技术模拟二维心肌螺旋波的诱发和衍化过程，探索心肌固有异质性对螺旋波稳定性的影响。

1 材料与方法

1.1 心室肌动作电位波的数学模型及仿真算法

本实验选用Luo和Rudy在1991年提出的哺乳动物心室肌动作电位模型（Luo-Rudy模型，简称LR91模型）［4］，单个心室肌细胞动作电位模型可以用如下方程表示：

其中，V为膜电位，Cm=1μFcm-2为膜电容，Ist为刺激电流，Iion为6种跨膜离子电流的总和，表示为：

其中，各种电流的意义及表达式如表1所示。

表16种跨膜离子电流表达式Ta b.1Ex p r e s s i o n s o f 6t r a n s me mb r a n e i o n c u r r e n t s Expression Description INa=GNaINais the fast inward Na+current.Isi=Gsi m3hj! V-54.4"0! " Isiis the slow inward Ca2+current.IK=GKdf V-Est IKis the slow outward time-dependent K+current.IK1=GK1 xxi!V+77.6"2 IK1is the time-independent K+current.IKp=0.0183Kp!V+87.9"5 IKpis the plateau K+current.K1∞!V+87.9"5 Ib=0.03921!V+59.8"7 Ibis the total background current.

其中，m，h，j，d，f，x为相应电流的门控变量。

组织模型可以认为是由大量细胞通过缝隙连接而成，动作电位在匀质组织中的传导可以用反应扩散方程样的偏微分方程来描述，即在细胞动作电位方程中根据组织的维数不同而加入相应的空间扩散项。因此，二维组织模型可以表示为：

其中，D是与细胞间缝隙连接有关的扩散系数，D=0.001cm2/ms［5］。

1.3 心肌组织固有异质性

心肌固有异质性不仅与离子通道的种类和密度有关，还受到相邻异质区域尺寸的影响。本研究中，通过调整时间依赖型最大钾电导和异质区域尺寸来模拟心肌固有异质性，进一步讨论固有异质性对螺旋波稳定性的影响。

本研究主要包括两个方面：一是局部组织异质性异常：改变异常组织与螺旋波波头的位置关系，观察局部异质性发生部位对螺旋波稳定性的影响；在此基础上，调整局部异常区域尺寸，讨论其与螺旋波状态的关系。二是整体组织异质性异常：分别将组织划分为不同大小的正方形区域，为不同区域的随机赋予0.0～0.705millisiemens/μF之间的值，观察螺旋波的衍化及稳定性情况。在LR91模型中=其中 姨K$0=5.4mmol/L代表细胞外钾离子浓度，本实验中在正常值上下选取等间隔范围进行测试。

2 结果

2.1 局部组织异常区域位置变化对螺旋波稳定性的影响

研究中局部异常组织分别位于组织中央，左上角、右上角、左下角、右下角5个不同的位置。其中位于组织中央的异常组织块包括了波头所在区域，其他4个位置距离波头相对较远。图1给出了在不同情况下螺旋波的稳定状态。

由C、D、E、F列可知，当异常区域在左上、右上、左下和右下部分时，异常的电活动只局限于异常区，对远端心肌组织的电活动影响较小，螺旋波的整体稳定状态与正常组织基本相同。纵观B列，螺旋波的头部出现明显的游弋活动，且波长出现振荡现象，与正常组织中的状态相比，螺旋波稳定性明显降低。这表明当异常区域比较接近波头位置时，异常组织区域对螺旋波的作用会随着动作电位在组织中的传播扩散到周围组织，从而对螺旋波的整体状态产生影响。

2.2 局部异常区域尺寸变化对螺旋波稳定性的影响

本部分在前面实验数据的基础上，讨论局部异常组织尺寸对螺旋波稳定性的影响。图2给出局部异常组织位置固定在组织块中央，不同尺寸异常组织下螺旋波状态的对比情况。

从图中可以看出，与B列相比，C列螺旋波头部的游弋程度更大，波长的振荡幅度更大，即螺旋波更加不稳定。D列螺旋波衍化过程中，出现多个波头，稳定性较前两者更低，产生心室颤动的可能性极高。从而可以推断，当在螺旋波头部附近出现异常组织时，会导致螺旋波的动力学稳定性下降，且随着异常组织尺寸的不断增大，稳定性下降的程度也不断加大。当尺寸增大的一定程度（19.6%）时，则会导致螺旋波破裂进入混沌状态，导致心室颤动。

2.3 心肌整体异质性对螺旋波稳定性的影响

Xie等［5］模拟实验表明，心肌组织固有异质性不仅与值有关，还与组织分区的大小有关。在本部分的模拟中，将二维组织分成不同尺寸的很多小分区，每一个小分区随机赋予不同的值（0.0～0.705millisiemens/μF），研究分区尺寸与固有异质性的关系，并观察对应的螺旋波的稳定性状态。所选用的组织分区尺寸按占整体组织的百分比计算，分别为0.000625%，0.0625%，0.25%，1.0%，6.25%。图3给出了不同异质性程度组织中螺旋波的衍化状态。

对比结果显示，当组织分区较大时，不应期分散程度较高，组织的不均匀性程度较高，固有异质性程度高，螺旋波的稳定性较低。当组织分区面积达到整体组织的0.25%时，螺旋波已表现出明显的破裂状态。相应地，随着组织分区尺寸不断减小，心肌组织的均匀性不断提高，相应螺旋波的稳定性也升高。因此，在一定范围内，数量较少的大区域异常可能比较多的小区域异常更容易引起螺旋波破裂，从而诱发心室颤动。

3 讨论

心脏电兴奋的扩布可以视为波的传导。兴奋波前代表动作电位的上升支，即0期去极化过程；兴奋波尾相当于动作电位3期复极化过程。在正常生理状态下，电兴奋以行波的形式在相邻细胞间进行传递［3］。兴奋波在心肌中传播的速度与波前的曲率有关：波前曲率越大，兴奋传导速度越慢。原因在于心肌细胞依靠离子电流来激动邻域组织。一定量的除极细胞，其流向周围组织的离子电流数量一定，而若对应于波前的前向曲率越大，下一步要激动的心肌细胞越多，邻域细胞平均获得的离子电流越小，激动的效果就越差，波速就越慢［6］。当行波在传导过程中发生断裂时，两个断点处的曲率就会发生变化，进而导致兴奋传导速度改变，从而破坏了兴奋的行波传导方式，产生折返波，表现为二维组织的螺旋波和三维组织的涡旋波［7］。

螺旋波根据其动力学稳定性不同可以处于4种不同的状态：周期螺旋波（基本稳定状态）、游弋螺旋波（meandering）、混沌游弋（超级游弋）螺旋波（hypermeandering）、破碎螺旋波（breakup）［6］。研究表明，螺旋波衍化过程中的稳定性状态与心室颤动的发展密切相关：螺旋波的稳定传导表现为单形性室速或多形性室速，而螺旋波碎裂产生多个折返波，则意味着室速进一步恶化为心室颤动［8］。

因此，螺旋波由稳定状态逐渐衍化直至破裂的过程是由室性心动过速发展成心室颤动的重要机制，螺旋波的产生及稳定性问题已成为该领域的研究焦点。

由于不同部位心肌细胞离子通道分布种类和密度有很大区别，使不同区域细胞具有不同的动作电位形态，即具有不同的动作电位时程和不应期，这导致了心肌组织兴奋性空间分布的不均匀性，即心肌固有异质性［9］。正常生理状态下，心肌组织也存在一定程度的组织异质性。当发生某些病理过程时，如心肌受损，纤维化、结构重组等解剖结构异常或电信号重组、药物、基因缺陷等引起的电生理异常，组织的异质性会增加，进而影响心脏电兴奋波的传导［3］。本研究重点讨论心肌固有异质性的变化对螺旋波稳定性的影响作用。

本研究重点讨论了心肌固有异质性的变化对螺旋波稳定性的影响作用。由结果可知，（1）局部异常组织与螺旋波波头的位置关系对螺旋波稳定性具有重要影响。与远离波头的情况相比，局部异常组织靠近波头时，局部异常的电活动会随着动作电位传播扩布到远端组织，使螺旋波的稳定性显著下降。且随着异常区域尺寸的增大，螺旋波稳定性呈现进行性下降趋势直至破裂，发生心室颤动。（2）组织整体异质性程度与相邻异质区域的尺寸有关，当相邻异质区域尺寸较大时，组织异质性程度增高，相应螺旋波的稳定性下降。

综上所述，本研究利用计算机仿真技术模拟二维心肌电活动，初步探索了组织固有异质性对螺旋波稳定性的影响关系。为了进一步研究螺旋波的稳定性问题并阐明心室颤动的机制，今后，可在如下方面继续深入研究：（1）在定性试验的基础上进行定量研究，确定螺旋波破裂的相关临界指标；（2）随着计算机计算速度的提高，可以使用比LR91心室肌模型更为完善的心室肌电生理模型，以期更准确、更真实的反应心脏电生理的情况；（3）与心肌组织固有异质性同步，心肌的动态不稳定性也是影响螺旋波稳定状态的一个重要因素，本文只单独考虑了固有异质性对螺旋波稳定性的影响，在后续的研究中可考查固有异质性和动态不稳定性对螺旋波稳定性的协同作用。

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（编辑 裘孝琦，英文编辑 陈 姜）

Effect of the Fixed Electrophysiological Heterogeneity of Myocardial Tissue on the Stability of Spiral Wave：ASimulation Study

HEDong-ying1，SHAXian-zheng1，LILi2
（1.Department of Biomedical Engineering；2.Department of Biophysics，College of Basic Medical Sciences，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo analyze the effect of local and global fixed electrophysiological heterogeneity of myocardial tissue on the stability of spiral wave.MethodsThe computer simulation technology was used to simulate the electrophysiological activity of myocardial tissue.The distribution and size of the conductivity of major ions were adjusted to change the local and global fixed electrophysiological heterogeneity of the tissue.On this basis，the stability of the corresponding spiral waves was observed to explore the relationship between the fixed heterogeneity and the stability of spiral wave.ResultsThe heterogeneity of the local tissue was abnormal.When the abnormal area was located at the central part of the tissue，the stability of spiral wave significantly decreased，and the bigger the abnormal areas，the more obviously the stability of spiral wave decreased；when the abnormal part was away from the tip of the spiral wave，the global stability of spiral wave was less affected.The heterogeneity of the overall tissue changed.With the increase in the size of adjacent region，the spiral wave gradually changed from nearly stable，meandering，hypermeandering，to breakup.ConclusionThe heterogeneity of the local tissue is abnormal.The positional relationship between the local abnormal part and the tip of spiral wave plays an important role in the stability of spiral wave.Compared with the result of the abnormal part away from the tip，the stability decreases more obviously with the abnormal part near the tip.The heterogeneity in the overall tissue changes.The global heterogeneity is associated with the size of the adjacent region；the bigger the size，the more the heterogeneity increases and the lower the stability of the spiral wave.

ventricular fibrillation；fixed electrophysiological heterogeneity；spiral wave；computer simulation

R33.8

A

0258-4646（2010）11-0904-04

辽宁省教育厅高校科研基金资助项目（20060989）；沈阳市科技计划（1081225-1-00）

何东影（1985-），女，硕士研究生.

李莉，E-mail：lilyli@mail.cmu.edu.cn

2010-08-31